[发明专利]一类3-酰胺基-β-咔啉类化合物、其制备方法与用途

说明书

本发明涉及一类3‑酰胺基‑β‑咔啉类化合物、其制备方法与用途，具体涉及由通式P表示的3‑酰胺基‑β‑咔啉类化合物、其光学异构体、药学上可用的盐及水合物、其制备方法、包含其的药物组合物及其制药用途。本发明的3‑酰胺基‑β‑咔啉类化合物、其光学异构体、药学上可用的盐及水合物可通过抑制RANKL‑RANK相互作用，对OPG‑RANKL‑RANK信号系统进行干预，调控破骨前体细胞中RANKL活性抑制破骨细胞的形成，从而减少骨吸收。本发明的化合物、其光学异构体、药学上可用的盐及水合物有望起到防治骨代谢疾病的作用。

技术领域

本发明涉及破骨细胞抑制剂。具体而言，本发明涉及一类3-酰胺基-β-咔啉类化合物、其光学异构体、药学上可用的盐及水合物，其制备方法，以及其在制备预防和/或治疗破骨细胞活性异常导致的疾病的药物中的应用。

背景技术

破骨细胞是人体唯一的骨吸收细胞，其骨吸收功能在维持骨代谢平衡中具有关键作用，有助于维持骨骼系统的完整性和矿物质的稳态，并且与局部或全身性骨代谢疾病密切相关。破骨细胞起源于骨髓的单核髓性造血干细胞，是特异分化的巨噬细胞，由巨噬细胞克隆刺激因子(M-CSF)、核因子κB配体激活受体(RANKL)刺激分化产生。在破骨前体细胞中，M-CSF结合到其受体c-Fos上，为破骨前体细胞的增殖提供必要的信号；RANKL则与RANK结合，从而引发前体破骨细胞向成熟破骨细胞的分化。

在正常骨代谢中，骨骼新陈代谢是由成骨细胞的成骨作用与破骨细胞的骨吸收作用相互协调进行的。成骨作用和骨吸收作用处于一个动态平衡，骨组织不断更新，从而维持了骨骼的硬度和弹性，破骨细胞的过度活跃打破这一平衡而导致多种疾病如癌症骨转移、骨质疏松症、类风湿性关节炎、牙周炎、牙齿脱落、Iaget’s骨病、佝偻病、骨巨细胞瘤以及骨髓瘤骨病造成的骨破坏。(Chunhao Yang等，Eur.J.Med.Chem.2016,123:769-776)。

临床上有多种抑制破骨细胞形成的骨代谢性疾病治疗药物，但多数药物的作用依然有限，而且部分药物毒副作用较大，不良反应较多。如双膦酸盐类使用后会出现额骨坏死现象，并抑制骨形成；雌激素及选择性雌激素受体调节剂主要针对绝经初期的女性，且具有增加深静脉血栓形成的风险等；降钙素类似物可能导致过敏反应。因此寻找更高效特异的破骨细胞抑制剂用于治疗破骨细胞异常导致的相关疾病具有重要意义。

发明内容

本发明具体涉及一类通式P表示的3-酰胺基-β-咔啉类化合物、其光学异构体、药学上可用的盐及水合物，其制备方法，以及在制备预防和治疗破骨细胞活性异常导致的疾病的药物中的应用。

本发明一方面提供一种由通式P表示的3-酰胺基-β-咔啉类化合物，或其光学异构体、药学上可用的盐及水合物，

其中:

R₁表示1至4个取代基，所述取代基独立地选自氢、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₆烷氧基、羟基C₁-C₆烷基、和C₁-C₆烷胺基；

R₂和R₃各自独立地为氢、取代或非取代的C₆-C₂₀芳基、取代或非取代的5-10元杂芳基、取代或非取代的3-10元杂环基、取代或非取代的C₁-C₁₀烷基、取代或非取代的C₃-C₁₀环烷基、取代或非取代的C₁-C₁₀烷氧基、或取代或非取代的C₁-C₁₀烷胺基；或者R₂、R₃和与它们相连的N原子一起形成取代或非取代的5-10元杂芳基、取代或非取代的3-10元杂环基；优选R₂和R₃之一为氢；