[发明专利]一种硫代寡核苷酸注射液及其制备方法

说明书

本申请提供一种包含硫代寡核苷酸和用于递送所述硫代寡核苷酸的载体的组合物及其制备方法。本申请的组合物中，通过将载体和硫代寡核苷酸组合使用，增加了硫代寡核苷酸的血清稳定性，同时又可将寡核苷酸有效的递送至肝脏部位，有效地抑制目的基因的表达，抑制了肿瘤的生长。

技术领域

本申请涉及核酸药物制剂领域，尤其涉及包含硫代寡核苷酸和用于递送所述硫代寡核苷酸的载体的组合物及其制备方法。

背景技术

寡核苷酸，是一类30个以下碱基的短链核苷酸(包括脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸)的总称。反义寡核苷酸(antisense oligodeoxynucleotides，ASO)用于抑制RNA片段，防止其翻译成蛋白，在治疗癌症等疾病过程中具有一定积极的作用。

反义寡核苷酸是靶向调节IGF1R信号通路的方法之一，其可与靶mRNA的特定序列碱基配对形成双链，从而激活RNase H降解 mRNA或防止RNA翻译蛋白，从而抑制目标基因表达。迄今为止，国际上已有9个反义核酸类药物批准上市：casimersen、 golodirsen、inotersen、viltolarsen、volanesorsen、fomivirsen福米韦生、mipomersen米泊美生、nusinersen诺西那生、eteplirsen依特立生。

由于反义寡核苷酸的稳定性较差，且没有特定组织靶向性，导致在体内容易被核酸酶降解，不能很好地发挥治疗作用。因此，本领域急需反义寡核苷酸制剂，其能提高反义寡核苷酸的稳定性并增加其治疗效果。

发明内容

针对上述问题，本申请提供了一种硫代寡核苷酸制剂，其包含特定的硫代寡核苷酸和用于递送所述硫代寡核苷酸的载体。所述载体包括阳离子脂质、中性脂质、辅助脂质和抑制颗粒聚集的缀合脂质。这种反义寡核苷酸制剂，既能提高反义寡核苷酸的血清稳定性，又可以有效地递送至肝脏部位，从而高效地抑制目的基因的表达，有效地治疗肝癌。

并且，本申请研究了载体对于硫代寡核苷酸的治疗肝癌的效果的提高，载体中的四种成分的作用。

具体来说，对于阳离子脂质，在SM-102、ALC-0315和 DOTAP中，SM-102的效果为最好。

对于中性脂质，相比于DOPE，DSPC的效果更好。

对于缀合脂质，相比于ALC-0519，以DMG-PEG2000的效果更好。