[发明专利]氨基嘧啶SSAO抑制剂及其制备方法

说明书

本申请涉及氨基嘧啶SSAO抑制剂及其制备方法。本发明提供式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，其中n和R1如本文所定义，治疗患者的肝病的方法，和制备所述化合物的方法。。

本申请为申请日2017年8月4日，申请号201780006868.4，名称为“氨基嘧啶 SSAO抑制剂”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及氨基嘧啶化合物、所述化合物的医药学上可接受的盐以及所述化合物和盐的治疗用途。

背景技术

氨基脲-敏感性氨基氧化酶/血管粘附蛋白-1(SSAO)/VAP-1)是氨基脲敏感性氨基氧化酶家族的成员。SSAO/VAP-1或者称为VAP-1或SSAO。SSAO/VAP-1是以膜结合同种型和可溶性同种型两种形式存在的酶；其主要从内皮细胞表面、血管平滑肌和脂肪细胞表达。SSAO/VAP-1参与许多细胞过程，包括葡萄糖处置、炎症反应和白细胞募集。此酶的高活性水平与糖尿病、动脉粥样硬化、中风、慢性肾病和阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)以及其它病症相关。最近，SSAO/VAP-1已涉及肝病，如脂肪肝的发病机理。(韦斯顿C.J.(Weston C.J.)等人,《神经传递杂志(J.Neural. Transm.)》,2011,118,1055-1064。)脂肪肝(fatty liver disease；FLD)涵盖一系列疾病病况，其中脂肪在肝脏中过量积累且伴随着炎症。FLD可引起特征在于胰岛素抗性的非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fattyliver disease；NAFLD)。未受抑制的NAFLD发展为持续性发炎性反应或非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis；NASH)、进行性肝纤维化并最终发展为肝硬化。目前需要提供肝病(如NAFLD和/或NASH)的替代治疗疗法。

发明内容

据认为，SSAO/VAP-1抑制剂将减少肝脏炎症和纤维化并进而提供针对肝病的治疗，尤其针对NAFLD和/或NASH的治疗。本发明提供抑制SSAO/VAP-1酶并可解决这些需求中的一或多种的化合物。

本发明提供式1化合物：

其中n是1或2；且R1是H或-CH₃；或其药学上可接受的盐。说明为的到氟的键指示氟原子和甲氧基嘧啶基团相对于彼此可以是Z(同侧，在一起)或E(异侧，相对)(布雷彻J.(Brecher J.)等人,“立体化学构型的图形表示(Graphical Representation ofStereochemical Configuration)”,《理论和应用化学(Pure and Appl.Chem)》,2006, 78(10)1897,第1959页)。由式1说明的结构包括具有Z立体化学构型、E立体化学构型的化合物，或呈Z或E立体化学构型的化合物的混合物。本发明的优选化合物具有E立体化学构型。

在一种形式中，本发明提供呈游离碱形式的式1化合物。在其它形式中，本发明提供呈酸加成盐(如单或二盐酸加成盐或磺酸盐、优选4-甲基苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)) 形式的式1化合物。

在一种形式中，本发明提供式2化合物：

其中n是1或2；且R1是H或-CH₃；或其药学上可接受的盐。

在另一形式中，本发明提供式3化合物：

其中n是1或2；且R1是H或-CH₃；或其药学上可接受的盐。

在一个实施例中，本发明提供根据式1、2和3中的一个的化合物，其中n是1 或其医药学上可接受的盐。在另一实施例中，本发明提供根据式1、2和3中的一个的化合物，其中n是2或其医药学上可接受的盐。