[发明专利]一种无载体双药自组装纳米粒的制备及用途

说明书

本发明提供了一种无载体双药自组装纳米粒的制备及用途。本发明利用溶剂交换法将化疗药物索拉非尼与天然产物熊果酸分子通过π‑烷基键、烷基键、氢键自组装形成纳米粒，然后将吲哚菁绿物理吸附到纳米粒中，并在纳米粒表面修饰核酸适配体及细胞穿膜肽，从而制得所述无载体双药自组装纳米粒。本发明有效避免了传统高分子或无机载体的引入以及共修饰带来的潜在毒性，为纳米技术应用于癌症治疗领域提供了新途径。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种无载体自组装纳米粒的制备及其应用，特别是在制备治疗肝癌的药物中的应用。

背景技术

目前临床上各类癌症治疗主要还是采用手术和放化疗等治疗手段。其中化疗在多种癌症的治疗中，依旧是最为普遍的治疗手段，始终占据着重要的地位。

索拉非尼作为一种新型的多靶点抗肿瘤药物，是当前美国FDA已批准用于肝癌治疗的一线药物，在临床治疗中取得不错的成效。但肝癌的发展进程复杂，且长期大剂量的使用易导致耐药，单一的给药策略已经不能满足目前临床治疗的需求。因此，科研人员迫切探求一种安全有效、毒副作用小的治疗药物或联合治疗方案以解决当前肝癌治疗中存在的难题。

熊果酸是一种可从多种植物中提取的五环三萜类化合物，具有低毒高效、作用温和、多环节调控的特性。研究表明，UA能够显著提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，产生协同增敏作用，尤其在多药耐药细胞中，可以克服肿瘤细胞的耐药性，使常规化疗药物能够更为有效地杀灭肿瘤细胞。申请人课题组前期将UA及其衍生物作为化疗增敏剂与索拉非尼联用，发现二者能够协同抑制肝癌细胞的增殖，且对人正常肝细胞杀伤作用较小，具有显著的协同增敏作用（授权发明专利号： ZL201610518377.5; ZL201610518371.8, 2018年授权）。

但是，熊果酸和索拉非尼均为疏水性药物，作为单一剂型联合给药存在代谢速度快、水溶性差、生物利用度低等缺点，进而限制了二者联用在临床上的开发应用。申请人课题组前期设计构建了一种 pH 敏感同时靶向 ASGPR 受体的介孔二氧化硅控释纳米颗粒用于共同递送索拉非尼及其增敏剂熊果酸，为实现肝癌的联合治疗提供一种有效干预策略，特别是应用于肝癌复发转移的化学预防领域（Biomaterials, 2017, 143: 1-16）。但一般的，诸如介孔二氧化硅等纳米载体通常是采用繁琐的化学合成及修饰反应获得，其制备过程复杂，且易造成催化剂和有机溶剂等有毒物质的残留，限制了有载体的纳米载药系统在临床中的应用。

科研人员一直致力于开发无载体的纳米药物自输送体系以规避成分复杂的载体带来的未知的体内代谢行为和系统毒性，从而达到更好、更安全的临床应用要求。此外，为使载药体系获得更佳的稳定性、更好的药物缓释性能及肿瘤主动靶向性，需要进一步对纳米药物表面进行功能化修饰，使之具备良好的生物兼容性、生理环境稳定性和溶酶体逃逸、主动靶向作用。因此，设计开发一种增敏索拉非尼的无载体自组装的纳米自输送系统，兼具靶向、成像和药物治疗一体化的多功能纳米药物系统，具有合理的现实开发意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种无载体自组装纳米粒的制备及用途。

为实现上述目的。本发明采用如下技术方案：

本发明提供了一种无载体自组装纳米粒的制备方法，其是利用溶剂交换法将化疗药物索拉非尼与熊果酸通过疏水作用力（π-烷基键、烷基键）、氢键自组装形成纳米粒，然后将吲哚菁绿物理吸附到纳米粒中，并在纳米粒表面修饰核酸适配体及细胞穿膜肽，从而制得所述无载体双药自组装纳米粒。

上述一种无载体双药自组装纳米粒的制备方法，包括以下步骤：

（1）将熊果酸、索拉非尼及吲哚菁绿分别溶于良性溶剂中，得到熊果酸溶液、索拉非尼溶液和吲哚菁绿溶液；

（2）将熊果酸溶液、索拉非尼溶液和吲哚菁绿溶液按照一定体积比混合，得到混合溶液1；