[发明专利]一种氯化烟酰胺核糖的合成方法

说明书

本发明涉及一种氯化烟酰胺核糖的合成方法，以四乙酰核糖为原料，采用四乙酰核糖一倍量的三氟甲磺酸三甲基硅酯来活化四乙酰核糖，合成三氟甲磺酸化乙酰烟酰胺核糖后再用硫酸脱保护、三乙胺酒石酸盐交换掉三氟甲磺酸根离子，最后再与可溶性氯盐反应将酒石酸氢根交换为氯离子，合成氯化烟酰胺核糖。本发明采用三氟甲磺酸三甲基硅酯作为上烟酰胺的活化试剂，采用硫酸甲醇溶液作为脱乙酰基试剂，既保持了四乙酰核糖的高转化率和β异构体的高产率，又降低了氯化烟酰胺核糖的生产成本。该方法产率高，成本低，立体选择性好，并且避免了溴离子、三氟甲磺酸根离子等对人体有害离子的残留，提高了化学合成法所获得氯化烟酰胺核糖产品的质量。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种氯化烟酰胺核糖的合成方法。

背景技术

氯化烟酰胺核糖(简称NR)是烟酰胺的衍生物，服用后可以增加人体细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(简称NAD+)的含量，因此具有良好的抗衰老作用。目前已经公开的以四乙酰核糖为原料的合成NR的方法有如下三种：

其中方法A得到的β异构体最高产率仅有45％左右，并且由于氯化核糖很不稳定，容易分解；生产过程中产生的氯化氢对设备腐蚀严重，生产难度大；方法B先将四乙酰核糖溴化，然后再上烟酰胺，虽然上烟酰胺时β异构体的产率有所提高，但由于溴化烟酰胺核糖分子中的溴离子大量服用后对人体有害，在将其交换成氯离子时又有大量残留，影响了最终获得的NR产品质量；方法C采用过量的三氟甲磺酸三甲基硅酯来活化四乙酰核糖，使其高产率、高立体选择性地与烟酰胺反应(得到β异构体)，同时脱去乙酰基保护，可以一步合成三氟甲磺酸化烟酰胺核糖，然后通过离子交换将三氟甲磺酸根换成氯离子，但该方法要用到相对于烟酰胺七倍过量的昂贵的三氟甲磺酸三甲基硅酯，并且因为三氟甲磺酸是有机强酸，随后的离子交换过程也不能将对人体有毒的三氟甲磺酸根彻底除去，从而也影响了最终NR产品的质量。

发明内容

本发明的目的在于针对上述现有技术的不足，提供一种氯化烟酰胺核糖的合成方法，该方法产率高，成本低，立体选择性好，并且避免了溴离子、三氟甲磺酸根离子等对人体有害离子的残留，提高了化学合成法所获得氯化烟酰胺核糖产品的质量。

技术方案

发明人以四乙酰核糖为原料，采用四乙酰核糖一倍量的三氟甲磺酸三甲基硅酯来活化四乙酰核糖，合成三氟甲磺酸化乙酰烟酰胺核糖后再用硫酸脱保护、三乙胺酒石酸盐交换掉三氟甲磺酸根离子，最后再与氯化钾反应将酒石酸氢根交换为氯离子，合成氯化烟酰胺核糖。具体方案如下：

一种氯化烟酰胺核糖的合成方法，包括如下步骤：

(1)氮气保护下，将烟酰胺、四乙酰核糖加入到乙腈中，搅拌混匀后，滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯，滴加完毕后搅拌反应，反应结束后减压蒸馏除去乙腈，将得到的固体产物进行纯化，得到烟酰胺-2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-核糖三氟甲磺酸盐；

(2)将烟酰胺-2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-核糖三氟甲磺酸盐溶于甲醇中，然后边搅拌边滴加浓度为10％的硫酸甲醇溶液(将10.2克98％的浓硫酸溶于89.8克无水甲醇配置而成)，滴加完毕后继续搅拌反应直至HPLC检测原料反应完毕，得到反应液，往反应液中加入三乙胺，搅拌均匀后再加入L-酒石酸氢三乙胺溶液，开始出现沉淀，搅拌均匀后加入L-酒石酸，再次搅拌均匀后在0℃下静置12-18小时，然后过滤，得到滤液和沉淀，对沉淀进行淋洗、干燥，得到烟酰胺-β-D-核糖L-酒石酸氢盐；对滤液进行分离纯化，得到烟酰胺-β-D-核糖L-酒石酸氢盐，将制得的烟酰胺-β-D-核糖L-酒石酸氢盐合并；

(3)将烟酰胺-β-D-核糖L-酒石酸氢盐溶于去离子水，然后加入可溶性氯盐，在0℃下搅拌反应，反应结束后过滤，将滤渣烘干后保存，将滤液冻干，再溶于乙醇中，滤去沉淀后，对所得滤液进行减压蒸馏，得到氯化烟酰胺核糖。

进一步，步骤(1)中，所述烟酰胺、四乙酰核糖和三氟甲磺酸三甲基硅酯的摩尔比为1:1:1。