[发明专利](R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯的制备方法

说明书

本发明涉及一种芦可替尼中间体(R)‑3‑(4‑卤代‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑环戊基丙酸酯（VI）和(R)‑3‑(4‑卤代‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑环戊基丙腈（IX）的制备方法，属于药物化学技术领域。本发明的方法使3‑(4‑卤代‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑环戊基丙酸酯（V）在磷酸盐缓冲溶液中与选择性脂肪酶发生水解反应，得到化合物（VI），化合物（VI）再经水解、酰胺化和脱水反应生成(R)‑3‑(4‑卤代‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑环戊基丙腈（IX），本发明的制备方法反应条件温和，原料易得，操作简单，成本低廉，手性拆分ee值高、收率高，适于工业化放大生产。

技术领域

本发明涉及一种芦可替尼中间体的制备方法，具体涉及(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(VI)以及(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(IX)的制备方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

芦可替尼(Ruxolitinib)是由Incyte公司和瑞士诺华制药有限公司联合开发研制的第一个应用于临床的，有效的，选择性JAK1/2抑制剂。芦可替尼于2011年11月16日获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市；2017年3月10日获得中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)的进口批准，用于中危或高危的原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化的成年患者，也是目前中国唯一获批用于治疗骨髓纤维化的药物。

芦可替尼主要是由3个片段拼接而成，现有报道经过梳理主要分为2种：

1、片段1和片段2先拼接，然后和片段3拼接，如：CN105669676B、AngewandteChemie,International Edition,54(24),7149-7153；2015、Organic Letters,11(9),1999-2002；2009、Hecheng Huaxue,19(2),280-282；2011等。

2、片段2和片段3先拼接，然后和片段1拼接，如：CN103214484B、WO2016026974 A1、WO2016035014A1等。

有报道在上述两种思路上先拼接完片段1、2和3的基础结构后，再构建片段3的吡咯并环，如CN107759623B和CN107759601B。也有报道在上述两种思路上先拼接完片段1、2和3的基础结构后，再构建片段1上的氰基，通过对应的羧酸，先酰胺化，再脱水成氰基，如WO2017114461A1。

不论采用哪种方法制备芦可替尼，其中手性中心的构建都是整个项目的难点。

原研专利CN105669676B公开了一种芦可替尼的手性构建方法，

其中，*表示手性碳；R₁选自C_3-7环烷基、C_1-6烷基或C_1-6氟烷基；R₂选自-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)O-R₃或氰基；R₃选自C_1-4烷基或C_1-4氟烷基；P₁为保护基。所述氢化催化剂为具有L₁的钌或铑催化剂；其中L₁为手性膦配体。

该方法将3个片段都构建好后，再通过具有手性膦配体的金属催化剂氢化式II化合物，以获得手性式I化合物，该方法手性拆分效率较低，需多次结晶才能得到合格的手性纯度，而且拆分步骤太过接近API，原料损失较大，原子利用率极低。

WO2007070514公开了如下合成方法，