[发明专利]β-丙氨酰-L-组氨的制备方法

说明书

本发明涉及多肽合成技术领域，尤其涉及β‑丙氨酰‑L‑组氨的制备方法。本发明提供的β‑丙氨酰‑L‑组氨的制备方法包括：将β‑丙氨酸与固体三光气反应制备1，3‑恶嗪烷‑2，6‑二酮后再开环制得β‑丙氨酰‑L‑组氨。该方法路线缩短至两个步骤，原料转化率高，后处理简单，且得到产品的纯度高。

技术领域

本发明涉及多肽合成技术领域，尤其涉及β-丙氨酰-L-组氨的制备方法。

背景技术

脱羧肌肽，化学名为β-丙氨酰-L-组氨(β-alanyl histamine)，白色粉末，分子式为C₈H₁₄N₄O·2HCl，化学结构式为：

β-丙氨酰-L-组氨是一种由β-丙氨酸和L-组氨构成的咪唑类二肽。1975年，β-丙氨酰-L-组氨最早在甲壳类动物体内被发现，随后在一些哺乳动物心脏中也有发现。该成分与肌肽结构类似，具有抗氧化功能，抗糖化功能，因为不会被体内的酶所识别而损失活性，所以具有更好的稳定性。1975年，β-丙氨酰-L-组氨最早在甲壳类动物体内被发现。

1994年，EXSYMOL Monaco首次将β-丙氨酰-L-组氨应用于化妆品领域，作为化妆品功能添加剂，在分子生物学、细胞、皮肤及临床进行了多方位研究。EXSYMOL相关发表文献显示，β-丙氨酰-L-组氨在皮肤中的抗氧化、氧化逆转、抗污染、抗老化。皮肤紧致，提供细胞能量、抗糖化及糖化逆转等方面显示出优秀的功能特性，特别是去糖化、抗糖毒、逆转糖化反应中间体糖基乙胺作用明显。

2008年，学者用分子模型法考察了β-丙氨酰-L-组氨对比肌肽的透皮效果及抗水解能力，β-丙氨酰-L-组氨显示出更好的透皮能力和稳定性。

有研究指出，β-丙氨酰-L-组氨的咪唑基含有柔性乙烯基侧链，对于组胺H3受体-配体有重要的相互作用。从一些结果来看，脑组胺与β-丙氨酰-L-组氨之间存在一定的关系，在神经药物学中，β-丙氨酰-L-组氨将是一种新的组胺H3受体拮抗剂被研究。

目前报道的合成β-丙氨酰-L-组氨的方法，有些合成步骤长，后处理不方便；有些则需要使用到缩合剂，反应中涉及的β-丙氨酸需要把氨基保护，缩合完成后再脱去，总体路线长，导致总收率不高，成本较高。可见，目前尚缺少适宜大规模生产β-丙氨酰-L-组氨的方法。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供β-丙氨酰-L-组氨的制备方法，一起提高β-丙氨酰-L-组氨的收率和纯度。

本发明提供的β-丙氨酰-L-组氨的制备方法，包括：

步骤1：将β-丙氨酸溶液与固体三光气溶液反应，制得1，3-恶嗪烷-2，6-二酮；

步骤:2：将组胺二盐酸盐和碳酸钠的溶液与1，3-恶嗪烷-2，6-二酮溶液反应，获得β-丙氨酰-L-组氨。

本发明中，步骤1中所述β-丙氨酸与固体三光气的摩尔比为1：(1.15～1.35)。

一些实施例中，所述β-丙氨酸与固体三光气的摩尔比为1:1.35或0.56:0.64。

本发明中，步骤1中所述β-丙氨酸溶液的溶剂为四氢呋喃，所述固体三光气溶液的溶剂为四氢呋喃。

本发明中，所述β-丙氨酸溶液中β-丙氨酸与四氢呋喃的质量-体积比为1g:(5～10)mL；

一些实施例中，所述β-氨酸溶液中β-丙氨酸与四氢呋喃的质量-体积比为1g:10mL。

本发明中，所述固体三光气溶液中固体三光气溶液与四氢呋喃的质量-体积比为1g:(2～3)mL。