[发明专利]一种TAF氧化降解杂质、制备方法及应用

说明书

本发明涉及药物杂质技术领域，提出了一种富马酸丙酚替诺福韦氧化降解杂质，所述杂质为9‑{(R)‑2‑[((S)‑{[(S)‑1‑(异丙氧基羰基)乙基]氨基}‑(4‑羟基苯氧基)氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤，还提出了在富马酸丙酚替诺福韦杂质检测中作为标准品的应用。通过上述技术方案，更好的控制了富马酸丙酚替诺福韦的质量。

技术领域

本发明涉及药物杂质技术领域，具体的，涉及一种TAF氧化降解杂质、制备方法及应用。

背景技术

富马酸丙酚替诺福韦，英文名Tenofovir Alafenamide Fumarate(TAF)，是一种核酸逆转录酶抑制剂，由美国吉利德科学公司开发，单方商品名为韦立得，于2018年获NMPA批准上市，在临床上用于治疗慢性乙型肝炎；复方品种必妥维，于2019年获NMPA批准上市，在临床上用于治疗艾滋病毒(HIV)感染。必妥维上市不到两年时间，2020年销售额达到了72.59亿美元，创下了艾滋病药物的单药销售记录。

TAF与目前最常用的乙肝药富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)都是替诺福韦(TFV)的前药，TAF仅用十分之一的剂量即可产生与TDF相当的抗病毒作用，从而大大降低了肾毒性和骨质疏松风险，具有更高的安全性和耐受性。

TAF分子结构如下：

随着中国加入ICH，对药品质量的要求进一步提高，对TAF的质量控制也提出了更高的要求。因此，对于TAF相关杂质的研究势在必行，尤其是降解杂质的研究尤为重要。

发明内容

本发明提出一种TAF氧化降解杂质、制备方法及应用，更好的控制了TAF的质量。

本发明的技术方案如下：

一种富马酸丙酚替诺福韦氧化降解杂质，所述杂质为9-{(R)-2-[((S)-{[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基}-(4-羟基苯氧基)氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤，结构式如下：

本发明还提出一种富马酸丙酚替诺福韦氧化降解杂质的制备方法，以富马酸丙酚替诺福韦为反应物，经氧化反应后得到。

作为进一步的技术方案，所述氧化反应的氧化剂为双氧水。

作为进一步的技术方案，所述氧化反应的催化剂为聚乙二醇。

作为进一步的技术方案，所述氧化反应温度为85～95℃，反应时间为1～3h。

作为进一步的技术方案，所述氧化反应后还包括后处理，所述后处理具体为将氧化反应所得反应液冷却后调节pH，加入二氯甲烷、硫酸钠后抽滤，将滤液分相后得到的有机相减压浓缩，得到浓缩液经层析柱洗脱后用制备柱纯化得到所述降解杂质。

作为进一步的技术方案，所述pH调节至5～7。

作为进一步的技术方案，所述柱层析以二氯甲烷/甲醇混合液为洗脱液。

作为进一步的技术方案，所述二氯甲烷/甲醇混合液中二氯甲烷和甲醇的体积比为50:1。

本发明还提出一种所述的富马酸丙酚替诺福韦氧化降解杂质在富马酸丙酚替诺福韦杂质检测中作为标准品的应用。

本发明的有益效果为：

本发明提供了一种在TAF稳定性研究中发现的一种新的降解杂质9-{(R)-2-[((S)-{[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基}-(4-羟基苯氧基)氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤，并提供了一种纯度较高的制备方法，并将其作为TAF质量研究的标准品，从而更好的控制TAF质量，有利于提高药品安全性。

附图说明