[发明专利]用于治疗的聚集性微粒

说明书

本发明是一种表面处理的载药固体(例如无孔)微粒，其在体内聚集以形成用于药物治疗的固结的大颗粒。在一个实施方案中，颗粒用于眼部治疗。还提供了生产表面处理的微粒的方法和包含表面处理的微粒的可注射制剂。当在眼中使用时，可以实现长期一致的眼内递送而不破坏视力并且使不希望的炎症反应最小化。

本申请是申请日为2016年11月11日、申请号为201680066275.2、 发明名称为“用于治疗的聚集性微粒”的发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年11月12日提交的美国申请号62/254,707、2015 年11月19日提交的美国申请号62/257,608以及2016年1月8日提交 的美国申请号62/276,530的优先权，出于所有目的，其通过引用并入本 文。

技术领域

本发明是一种表面处理的载药固体(例如无孔)微粒，其在体内聚集 以形成用于药物治疗的固结的大颗粒。在一个实施方案中，颗粒用于眼 部治疗。还提供了生产表面处理的微粒和包括表面处理的微粒的可注射 制剂的方法。当在眼中使用时，可实现长期一致的眼内递送，从而最小 化视力中断并最小化不期望的炎症反应。

背景技术

眼睛的结构可以分为两部分：前部和后部。眼前部包括眼睛的前面 三分之一，并包括玻璃体前面的结构：角膜、虹膜、睫状体和晶状体。 后部包括眼睛的后面三分之二，并包括巩膜、脉络膜、视网膜色素上皮 细胞、神经视网膜、视神经和玻璃体。

影响眼睛前部的重要疾病包括青光眼、过敏性结膜炎、前葡萄膜炎 和白内障。影响眼睛后部的疾病包括干性和湿性年龄相关性黄斑变性 (AMD)、巨细胞病毒(CMV)感染、糖尿病视网膜病变、脉络膜新血管生 成、急性黄斑视神经视网膜病、黄斑水肿(如囊样黄斑水肿和糖尿病性黄 斑水肿)、白塞病、视网膜病、糖尿病视网膜病变(包括增殖性糖尿病视 网膜病变)；视网膜动脉闭塞性疾病、视网膜中央静脉阻塞、葡萄膜炎性 视网膜疾病、视网膜脱离、眼外伤、由眼部激光治疗或光动力疗法引起 的损伤、光凝固、放射性视网膜病变、视网膜前膜病症、视网膜分支静 脉阻塞、前部缺血性视神经病变、非视网膜病变的糖尿病视网膜功能障 碍和色素性视网膜炎。青光眼有时也被认为是后部眼的病症，因为青光 眼治疗的治疗目标是预防或减少由于视网膜细胞或视神经细胞的损伤或 缺失而导致的视力丧失。

向眼睛施用药物的典型途径包括局部、全身、玻璃体内、眼内、前 房内、结膜下、眼筋膜下、眼球后和后部巩膜旁。(Gaudana,R.,et al., “Ocular Drug Delivery”,TheAmerican Association of Pharmaceutical Scientist Journal,12(3)348-360,2010)。

已经开发了许多类型的递送系统以将治疗剂递送到眼睛。这类递送 系统包括常规系统(溶液、混悬液、乳剂、软膏、插入物和凝胶)，囊泡 系统(脂质体、泡囊、巨型囊泡(discomes)和药脂体)，高级材料系统(巩膜 塞、基因递送、siRNA和干细胞)以及控释系统(植入物、水凝胶、树枝 形分子、离子电渗疗法、胶原罩、聚合物溶液、治疗性隐形眼镜、环糊精载体、微针、微乳液和颗粒(微粒和纳米颗粒))。

对于制剂科学家来说，治疗后部分的疾病仍然是一项艰巨的挑战。 通常通过玻璃体内注射、眼周路径、植入物或通过全身施用来实现向眼 后部的药物递送。通过眼周途径向后部递送药物可涉及将药物溶液施用 于巩膜附近，这导致高视网膜和玻璃体浓度。

玻璃体内注射通常使用30号或更小的针进行。虽然玻璃体内注射 为玻璃体腔和视网膜提供高浓度的药物，但它们可能与各种短期并发症 如视网膜脱离、眼内炎和玻璃体内出血有关。经验表明，注射小颗粒会 导致颗粒的快速散开，这会阻碍视力(患者经历的是“漂浮物”或“飞蚊 症”)，以及颗粒从注射部位的快速除去(这可能通过淋巴引流系统或通过 吞噬作用发生)。另外，免疫原性可以在由巨噬细胞和其它细胞以及免疫 系统的介质识别微球体时发生。