[发明专利]一种Fmoc-L-Pro-L-Pro-OH的制备方法

说明书

本发明公开了一种Fmoc‑L‑Pro‑L‑Pro‑OH的制备方法。该方法包括下述步骤：在溶剂中，将化合物I与化合物II进行偶联反应得到Fmoc‑L‑Pro‑L‑Pro‑OH即可，其中，所述的偶联反应在碱不存在的条件下进行。该方法可以高效制备Fmoc‑L‑Pro‑L‑Pro‑OH，可以高质量、高收率地得到目标产品。

技术领域

本发明涉及一种Fmoc-L-Pro-L-Pro-OH的制备方法。

背景技术

Fmoc-L-Pro-L-Pro-OH即芴甲氧羰基-L-脯氨酰-L-脯氨酸，是一种化工中间体，常用于多肽药物的合成。现有技术中，制备Fmoc-L-Pro-L-Pro-OH的常用方法有两种：

一种是固相合成法，先反应生成Fmoc-Pro-OR活化酯后，与树脂反应，脱Fmoc，再与Fmoc-Pro-OR活化酯接肽，然后用三氟乙醇把Fmoc-Pro-Pro从树脂上脱下，经过纯化，结晶得到Fmoc-Pro-Pro-OH。但是该方法中使用了树脂，价格较高，而且Fmoc-Pro-OR活化酯也是百分之几百的过量，成本较高。

另外一种是液相合成法，先反应生成Fmoc-Pro-OR活化酯后，与Pro-OR′反应，接肽生成Fmoc-Pro-Pro-OR’，然后皂化生成Pro-Pro，再上Fmoc保护基团生成Fmoc-Pro-Pro-OH。但是该方法步骤较长，制备过程需要先脱去Fmoc基团，再上Fmoc基团，增加了Fmoc试剂的用量，增加了成本。

已有液相法合成策略通常反应步骤较长，更严重的缺点是，由于反应中碱存在时带来的副反应影响，产品纯度通常在90％以下，很难达到95％以上。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是现有的Fmoc-L-Pro-L-Pro-OH的制备方法单一，为此，本发明提供了一种Fmoc-L-Pro-L-Pro-OH的制备方法，该方法可以高效制备Fmoc-L-Pro-L-Pro-OH，可以高质量、高收率地得到目标产品。

本发明提供了一种Fmoc-L-Pro-L-Pro-OH的制备方法，其包括下述步骤：在溶剂中，将化合物I与化合物II进行偶联反应得到Fmoc-L-Pro-L-Pro-OH即可；

其中，所述的偶联反应在碱不存在的条件下进行。

在所述的偶联反应中，所述的碱可为本领域中常规的碱，例如1-羟基苯并三唑的钾盐。

在所述的偶联反应中，所述的溶剂可为芳香烃类溶剂和/或极性非质子溶剂。

在所述的偶联反应中，所述的芳香烃类溶剂可为甲苯。

在所述的偶联反应中，所述的极性非质子溶剂可为二氯甲烷。

在所述的偶联反应中，所述的溶剂可为二氯甲烷和甲苯。

在所述的偶联反应中，所述的二氯甲烷和甲苯的质量比值可为(27～45)：1。

在所述的偶联反应中，所述的溶剂与所述的化合物II的质量比值可为5～15，又可为9～11。

在所述的偶联反应中，所述的化合物II与所述的化合物I的摩尔比值可为1.2～3.0，又可为1.8～2.0。

所述的偶联反应的反应温度可为20℃～50℃，又可为25℃～35℃。

在所述的偶联反应的反应压力可为常压。

所述的偶联反应的反应气体环境可为空气。

所述的偶联反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以监测到化合物I消失时作为反应终点，所述的偶联反应的进程可采用HPLC进行检测，所述的偶联反应的反应时间可为0.5-5小时，又可为1-2小时。