[发明专利]一种高含量依地酸钙钠的合成方法

说明书

本发明涉及一种高含量依地酸钙钠的制备方法。本发明所述制备方法通过控制合成过程中原料的添加顺序、原料的用量、反应的温度、合成液的pH值，同时，引入额外的稳定化处理步骤，制得了主成分含量高、杂质低、稳定性好、质量均匀的药用辅料级依地酸钙钠。本发明的制备方法步骤简单、成本低廉，产品质量高，适合于产业上大规模应用。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体地，本发明涉及一种高含量依地酸钙钠的合成方法。

背景技术

依地酸钙钠又名乙二胺四乙酸钙二钠水合物，分子式为C₁₀H₁₂CaN₂Na₂O₈·xH₂O，分子量为374.27(无水物)，为白色结晶性或颗粒性粉末。依地酸钙钠在临床上主要用于治疗无机铅中毒，对铜、锌、铁、锰、镉、钒等重金属亦有一定的促排作用。现有报道中主要以乙二胺四乙酸二钠/乙二胺四乙酸四钠和碳酸钙或氢氧化钙为原料进行合成，通过溶析结晶的方式得到固体，再经干燥制得成品。比如CN201210398429.1和CN201710877525.7分别采用滴加析晶溶液和加入一种低沸点低分子醇的方式使晶体析出。但是该方法生产的颗粒水分不均匀、稳定性较差。CN201010215861.3提供了一种依地酸钙钠无菌原料药生产工艺，即在无菌条件下进行喷雾干燥得到成品，该方法侧重利用喷雾干燥工序达到药液的除菌目的，由于工艺限制只能加入准确定量的依地酸二钠和碳酸钙，在反应结束后直接进行喷雾干燥，在反应不完全或者发生副反应的情况下会导致成品的主含量下降、杂质增加。

因此，亟需寻找能够制备高品质、高含量、稳定性好的依地酸钙钠的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高含量依地酸钙钠的制备方法，其能够制得含量高、杂质低、稳定性好、质量均匀的药用辅料级依地酸钙钠。

本发明所述依地酸钙钠的制备方法包括以下步骤：

1、取材、配液：选取乙二胺四乙酸(EDTA)、氢氧化钠、钙粉为原料；以去离子水为溶剂，先配制3～15wt％的氢氧化钠溶液；

2、第一步合成：将上述氢氧化钠溶液于50～80℃下保温，向其中缓慢加入乙二胺四乙酸并不断搅拌，乙二胺四乙酸添加量为氢氧化钠摩尔量的1/2.0～1/2.5，调节pH至4.0～4.7，取出总体积3％～10％的合成液备用；

3、第二步合成：向上述溶液中加入钙粉，调节pH至10～12，继续反应一段时间后静置、过滤；

4、反调pH：用步骤2中取出的备用合成液调节最终合成液pH至6.5～8.0；

5、浓缩：将合成液浓缩至20～30°Bé(95～100℃)；

6、溶析结晶：加入醇，搅拌后静置结晶，然后过滤得到晶体；

7、稳定化处理：将步骤6得到的晶体悬浮于二氧六环/水的混合溶剂，搅拌一段时间，然后过滤得到晶体；

8、干燥、研磨：将步骤7得到的晶体充分干燥，研磨并收集成品。

优选的，本发明所述钙粉选自氢氧化钙或氧化钙中的一种或两种。

优选的，步骤1中氢氧化钠溶液的浓度可以为4～10wt％，进一步优选为5～7wt％或者5～6wt％。合适的氢氧化钠浓度有助于步骤2中通过pH值确定乙二胺四乙酸的合适添加量。