[发明专利]一种卡比多巴工艺杂质的制备方法

说明书

本发明提供了一种卡比多巴杂质化合物V的制备方法，化学名称为3,4‑二羟基‑α‑甲基‑苯丙酸甲酯。该杂质由甲基多巴经酯化、取代消除制备得到。合成路线如下所示。由此制得的该杂质可用于支持卡比多巴的质量研究，并用于支持关于该杂质控制的卡比多巴的工艺改进。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，尤其涉及一种卡比多巴工艺杂质3,4-二羟基-α-甲基-苯丙酸甲酯(V)的合成方法。

背景技术

卡比多巴由Merck研发的治疗帕金森氏病最有效的一线药物，1982.1.1日美国FDA批准上市，该药为左旋多巴的脱羧酶抑制剂，使左旋多巴在外周代谢为多巴胺的活性降低，减少由进入外周组织所带来的呕吐、不自主运动等副作用。

卡比多巴(CAS：302-53-4)，结构式如下：

卡比多巴工艺杂质(CAS：2104012-68-0)，结构式如下：

现有的卡比多巴的合成路线主要有：

1)化合物专利DD240818报道了卡比多巴的合成方法，

该专利中化合物I经过条件1取代消除反应，再经过氢溴酸水解成酸，得到目标产品II，其中在反应过程1中会产生一种副产物3,4-二羟基-α-甲基-苯丙酸甲酯，其结构见式(V)所示，该副产物的产生大大降低了过程1的反应转化率，增大了原料的损耗，增加了产业化成本。

目前为止，未见有杂质3,4-二羟基-α-甲基-苯丙酸甲酯(化合物V)的相关报道，且该杂质在卡比多巴中较难去除。因此，本领域合成分离鉴定这一过程中产生的3,4-二羟基-α-甲基-苯丙酸甲酯，对于进一步研究该杂质的产生机理，抑制生产过程中该杂质的生成，提高生产效率，降低反应成本，有很大的意义。

发明内容

本发明目的是提供一种化合物V的制备方法，包括以下步骤：

(a)甲基多巴经酯化得到化合物I；

(b)化合物I与化合物a反应得到化合物III；

(c)化合物III与化合物a反应得到化合物V；

合成路线如下所示：

其中，所述R1、R2各自独立地选自H、C1～C6直链或支链烷基、芳香基；或者，R1和R2共同成环形成一个含有5～7个碳的取代或未取代的环烷基。

作为优选方案，

步骤(a)中甲基多巴与甲醇在氯化亚砜存在下反应，甲基多巴与氯化亚砜的摩尔比为1:4～6，反应温度为40～50℃，反应时间为10～24小时。

步骤(b)和步骤(c)中化合物a为1-氧杂-2-氮杂螺[2.5]辛烷。

步骤(b)中化合物I与化合物a的摩尔比为1:1.0～1.4，优选1:1.0～1.2；反应温度为80～90℃，反应时间为2～6小时。

步骤(c)中化合物III与化合物a的摩尔比为1:1.0～1.4，优选1:1.0～1.2；反应温度为80～90℃，反应时间为2～6小时。

步骤(b)和步骤(c)均在有机溶剂中反应，有机溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯，优选甲苯；化合物a与有机溶剂的质量体积比为1:15～25。

作为优选的实施方式，本发明提供了一种化合物V的制备方法，包括以下步骤：

(1)甲基多巴与甲醇在氯化亚砜存在下反应得到化合物I；