[发明专利]一种盐酸丙卡特罗口服固体组合物及其制备方法

说明书

本发明提供一种盐酸丙卡特罗口服固体组合物及其制备方法,盐酸丙卡特罗口服固体组合物由盐酸丙卡特罗、稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂和稳定剂组成，所述稳定剂为水溶性氯化物且属于药用辅料，所述稳定剂的质量百分比为0.001%~50%。本发明的盐酸丙卡特罗口服固体组合物具有稳定性高和成本低的优点。

技术领域

本发明属于属于药物制剂领域，具体的说，涉及一种盐酸丙卡特罗口服固体组合物及其制备方法。

背景技术

盐酸丙卡特罗是一种拟交感神经药物，为新一代长效β2-受体激动剂，有舒张气管平滑肌作用，使中央气道狭窄得到改善，有效地减轻咳嗽症状，对气道痉挛明显出现咳嗽时哮鸣音的患者作用较好。临床上主要用于治疗支气管哮喘喘息性支气管炎、肺气肿等，较为广泛用于咳嗽变异性哮喘效果显著。盐酸丙卡特罗制剂剂型包括片剂、颗粒剂、口服液和干糖浆剂，国内盐酸丙卡特罗类制剂均为日本大冢制药株式会社原研参比的仿制药，包括片剂、颗粒剂、口服液等。

盐酸丙卡特罗分子结构上存在酚羟基、伯胺基两个活泼基团以及二个手性碳原子，因此，氧化和异构化是盐酸丙卡特罗制剂最常见的不稳定形式。但异构化仅发生在强盐酸溶液中，易控制。而氧化在微量金属离子、水分和空气的存在下极容易发生，成为其制剂研发和生产的难题。经研究发现，尽管盐酸丙卡特罗原料药在固体状态下对光、热、氧和湿都具有很好的稳定性。但盐酸丙卡特罗制剂属于痕量给药的药物，每日给药1～2次，儿童每次仅25μg，成人每次50μg。口服固体制剂在制剂过程中和制剂产品储存时稳定性较差，因盐酸丙卡特罗对光、热、湿、氧和微量金属离子敏感，容易产生杂质，很难达到原研参比的稳定性水平。

盐酸丙卡特罗固体制剂中常见的杂质主要是杂质A(5-甲酰基-8-羟基喹诺酮)、杂质B(5-((1R,2R)-l-羟基-2-异丙氨基丁基)-8-羟基喹诺酮)和杂质C(2,8-喹啉二醇)。杂质A为盐酸丙卡特罗的氧化杂质，在制剂过程中极易产生，推测可能的原因是：盐酸丙卡特罗在催化剂催化的作用下(如微量金属离子)，在高温、高湿或者光照或者综合条件下，自身氧化降解产生杂质。杂质B为盐酸丙卡特罗的一个异构体，在制剂过程中也容易产生，据日本橙皮书报道其在1mol/L盐酸溶液中，100℃/6小时即有72％降解成杂质B。杂质C为杂质A进一步氧化、脱羧的产物。此外，研究中发现，盐酸丙卡特罗还可以跟辅料、包材反应产生一些未知杂质，很可能跟制剂中盐酸丙卡特罗含量极低密切相关。因此，如何通过改变药物配方或制备工艺，提高盐酸丙卡特罗的抗氧化能力和稳定性，是目前盐酸丙卡特罗固体制剂技术亟待解决的问题之一。

中国专利文献CN108295035A“盐酸丙卡特罗片及其制备方法”，将药物先溶解于水中，再与部分辅料制粒粉碎后，再与其它辅料混合压片，可得到含量均匀、溶出快的片剂，但未对药物稳定性问题加以研究。CN105232470A则采用喷雾、冷冻干燥法制得快速崩解、溶出的颗粒剂，以解决其口服固体制剂卡喉及溶出问题，但是该专利不仅设备要求高、工艺复杂，且仍难以解决其稳定性问题。CN107184555A“一种盐酸丙卡特罗颗粒剂及其制备方法”，采用一定粒径的氯化钙粉作为母粉，将盐酸丙卡特罗、填充剂、粘合剂、崩解剂先制备混悬液，再喷雾流化法至氯化钙母粒表面，制成了具有较好的含量均一性、较好的流动性、较低的脆碎度和较低的吸湿性盐酸丙卡特罗颗粒剂，并且此颗粒剂制剂稳定性和主药稳定性较高。以上公开的专利文件均有一个很大的缺点，即大量改变原研参比制剂中原有的辅料种类及用量，虽然提高了药物稳定性，但这些辅料的加入可能会带来体内吸收、疗效或者药理毒理等方面的变化，从而导致安全和疗效方面的问题。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，从而提供一种盐酸丙卡特罗口服固体组合物及其制备方法。

为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：