[发明专利]一种卡非佐米关键中间体异构体的制备方法

说明书

本发明提供一种卡非佐米关键中间体异构体的制备方法，其特征在于包括下列步骤：(1)BOC‑D‑亮氨酸(SM)经特戊酰氯活化，在N‑甲基吗啉作用下，与吗啉缩合得到化合物1；(2)化合物1在异丙基氯化镁作用下与格氏试剂反应得到化合物2；(3)化合物2经次氯酸钠氧化得到化合物3和化合物4。该方法可以得到纯度较高的异构体，纯度可以满足结构鉴定，杂质谱研究，方法学验证的要求。对于卡非佐米关键中间体化合物6和成品卡非佐米的质量研究和质量控制具有重要的意义。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种卡非佐米关键中间体异构体的制备方法。

背景技术

卡非佐米，是一种蛋白酶体抑制剂，适用为治疗多发性骨髓瘤患者。多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是起源于B细胞系的恶性肿瘤，其特征在于恶性浆细胞在骨髓微环境克隆增殖，引起骨折和骨髓功能衰竭，是全球第二个最常见的血液系统肿瘤，依靠传统的化疗方案不能够治愈。硼替佐米(brotezomib)是第一个蛋白酶体抑制剂，由于其较强的耐药性及人们对其耐药机制的不断研究，卡非佐米(carfilzomib)继硼替佐米后，被FDA批准为第二个蛋白酶体抑制剂，用于治疗之前接受至少2种药物(包括硼替佐米和免疫调节剂治疗)的多发性骨髓瘤患者。

卡非佐米是一种特异性、不可逆的靶向抑制剂，最初由Proteolix公司研发，由奥尼克斯(Onyx)制药公司生产，FDA于2012年7月20日批准上市。卡非佐米结构为化合物5：

卡非佐米结构中含有5个手性碳分子，因此制备出异构体化合物对于卡非佐米中间体化合物和卡非佐米原料药的质量研究和控制具有重要的意义。

卡非佐米合成过程中需要用到一个关键中间体，即化合物6，结构如下：

关键中间体化合物6的合成过程中起始原料引入一个手性并构建1个手性中心，中间体产品中混有异构体杂质，合成过程中我们发现2个异构体，即化合物3和4，结构如下：

异构体化合物3和化合物4如果在中间体化合物6中含量比较高，在后续合成原料药卡非佐米时衍生为异构体杂质，且衍生的异构体杂质在原料药中很难去除。原料药卡非佐米的异构体研究很重要，在药物开发过程中，中间体的质量控制是一个重要的环节，质量标准的建立需要一定量的对照品，所以异构体的制备方法开发是药物研究的一项重要任务。

对于卡非佐米异构体的相关研究意义非常重大，它可以用于卡非佐米中间体生产中的杂质定性及定量分析，从而可以提高卡非佐米的质量标准，为人民安全用药提供重要的指导意义。

本发明的目的在于提供一种操作简单、条件温和的卡非佐米关键中间体异构体的制备方法。

发明内容

本发明提供一种卡非佐米关键中间体异构体的制备方法，该方法可以得到纯度较高的异构体，纯度可以满足结构鉴定，杂质谱研究，方法学验证的要求。对于卡非佐米关键中间体化合物6和成品卡非佐米的质量研究和质量控制具有重要的意义。

本发明提供一种卡非佐米关键中间体异构体的制备方法，各步反应条件温和，易于纯化，操作简单，收率较高，规避了使用液相制备获得的方法，极大的降低了成本。

为了实现本发明的目的，本发明人通过大量试验研究，最终获得了如下技术方案：

本发明提供一种卡非佐米关键中间体异构体的制备方法，其特征在于包括下列步骤：

(1)BOC-D-亮氨酸(SM)经特戊酰氯活化，在N-甲基吗啉作用下，与吗啉缩合得到化合物1；

(2)化合物1在异丙基氯化镁作用下与格氏试剂反应得到化合物2；