[发明专利]含2,4,5-三取代嘧啶酰肼衍生物及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种含2,4,5-三取代嘧啶酰肼衍生物，其结构如通式I所示：

其中，R₁选自含或不含卤素\氮\氧\硫原子的C_1-6直链或支链烷基、芳基；R₂选自氢、氰基、卤素、三氟甲基、甲基和甲氧基中的一种；酰肼基的取代位置为C-2位、C-3位或C-4位。

2.如权利要求1所述的含2,4,5-三取代嘧啶酰肼衍生物，其特征在于，R₁选自甲氧基乙基或苯基；R₂选自氟。

3.如权利要求2所述的含2,4,5-三取代嘧啶酰肼衍生物，其特征在于，选自下列任一化合物：

2-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰肼；

2-((5-氟-2-((4-苯氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰肼；

3-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰肼；

3-((5-氟-2-((4-苯氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰肼；

4-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰肼；

4-((5-氟-2-((4-苯氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰肼。

4.一种含2,4,5-三取代嘧啶酰肼衍生物的制备方法，其特征在于，包括以化合物1和氨基苯甲酸酯为起始原料通过以下反应路线制备通式I所示结构化合物：

其中，R₁选自含或不含卤素\氮\氧\硫原子的C_1-6直链或支链烷基、芳基；R₂选自氢、氰基、卤素、三氟甲基、甲基、甲氧基；酰肼基的取代位置为C-2位、C-3位或C-4位；

所述制备方法包括以下步骤：

S1.将化合物1和氨基苯甲酸甲酯溶于异丙醇中，加入DIPEA，85℃反应4小时。TLC检测，反应完全，冷却至室温，有大量固体析出，过滤，滤饼用乙酸乙酯重结晶，得中间体2；

S2.将中间体2溶于正丁醇中，加入取代苯胺，再向溶液中滴加三氟乙酸，110℃反应12h。TLC检测，反应完全，冷却至室温，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，得中间体3；

S3.将酯基化合物I溶于甲醇，并加入水合肼，80℃反应12h。TLC检测，反应完全，冷却至室温，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，得目标化合物I，即含2,4,5-三取代嘧啶酰肼衍生物。

5.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1～3任一项所述含2,4,5-三取代嘧啶酰肼衍生物与或其药学上可接受的盐。

6.一种药物制剂，其特征在于，包括有效成分和药学上可接受的辅料和/或载体，所述有效成分包含权利要求1～3任一项所述含2,4,5-三取代嘧啶酰肼衍生物或其药学上可接受的盐。

7.一种权利要求1～3任一项所述含2,4,5-三取代嘧啶酰肼衍生物或其药学上可接受的盐在制备BTK和/或FLT3抑制剂药物中的应用。

8.一种权利要求1～3任一项所述含2,4,5-三取代嘧啶酰肼衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤为淋巴瘤或白血病。

9.一种权利要求1～3任一项所述含2,4,5-三取代嘧啶酰肼衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗炎药物中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述含2,4,5-三取代嘧啶酰肼衍生物为3-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰肼。