[发明专利]含2,4,5-三取代嘧啶酰肼衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明属于有机化合物合成及医药应用技术领域，公开了含2,4,5‑三取代嘧啶酰肼衍生物及其制备方法和应用。2,4,5‑三取代嘧啶酰肼衍生物的结构如通式I所示其中，R₁选自含或不含卤素\氮\氧\硫原子的C_1‑6直链或支链烷基、芳基；R₂选自氢、氰基、卤素、三氟甲基、甲基、甲氧基。该类化合物具有一定的BTK/FLT3双重抑制活性。

技术领域

本发明属于有机化合物合成及医药应用技术领域，涉及含2,4,5-三取代嘧啶酰肼衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)是B细胞受体(B cellreceptor,BCR)和Fc受体(Fc receptor,FcR)信号通路的关键节点。BCR和FcR分别在B细胞和髓样细胞(巨噬细胞、单核细胞和肥大细胞等)的表面表达。BTK通过BCR和FcR信号通路调控B细胞和髓样细胞的存活与生物学功能，是治疗各种涉及B细胞和/或巨噬细胞异常疾病的重要靶标(参见：Drug discovery today 2014；19(8):1200-1204和Molcancer.2018；17(1):57)。FMS样酪氨酸激酶3(Fms-like tyrosine kinase 3,FLT3)属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶，主要表达于CD34⁺造血干细胞和未成熟造血祖细胞表面，在造血干细胞和DC祖细胞的发育过程中发挥着重要作用(参见：Physiologicalreviews 2019；99(3):1433-1466)。FLT3是治疗血液系统恶性肿瘤和自体免疫疾病的重要靶标。临床前及临床研究表明，双重抑制BTK和FLT3具有协同作用(参见：Blood2019；134(Supplement_1):5477-5477)，因此设计合成结构新颖、具有成药性的新型BTK/FLT3双靶点药物，对于治疗血液系统恶性肿瘤及自体免疫疾病来说具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一类具有BTK/FLT3双重抑制活性且具有抗炎和抗肿瘤作用的含2,4,5-三取代嘧啶酰肼衍生物，该类化合物生物活性优良，同时提升了化合物的分子多样性和新颖性；本发明的另一目的在于提供此类含2,4,5-三取代嘧啶酰肼衍生物的制备方法及其应用。

为了实现上述目的，本发明公开的技术方案为：

在本发明的第一方面，本发明提供了一种含2,4,5-三取代嘧啶酰肼衍生物或其药学上可接受的盐，其具有通式I所示结构：

其中，R₁选自含或不含卤素\氮\氧\硫原子的C_1-6直链或支链烷基、芳基；R₂选自氢、氰基、卤素、三氟甲基、甲基、甲氧基；酰肼基的取代位置为C-2位、C-3位、C-4位。

优选地，R₁选自甲氧基乙基、苯基；R₂选自氟；

优选地，具有通式I所示结构的含2,4,5-三取代嘧啶酰肼衍生物选自以下任一化合物：

2-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰肼(I-1)

2-((5-氟-2-((4-苯氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰肼(I-2)

3-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰肼(I-3)

3-((5-氟-2-((4-苯氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰肼(I-4)

4-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰肼(I-5)

4-((5-氟-2-((4-苯氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰肼(I-6)