[发明专利]一种含笑内酯衍生物及其药物组合物、制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种含笑内酯衍生物及其药物组合物、制备方法及应用，所述含笑内酯衍生物为具有式(Ⅰ)结构的化合物或该化合物药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前体化合物：其中，X选自砜基、亚砜基；Rsubgt;1/subgt;选自Csubgt;1/subgt;～Csubgt;10/subgt;的直链烷基、支链烷基、Csubgt;3/subgt;～Csubgt;10/subgt;的环烷基、Csubgt;6/subgt;～Csubgt;10/subgt;的芳基、Csubgt;4/subgt;～Csubgt;9/subgt;的杂芳基；其中烷基或芳基结构上可以被一个或多个取代基取代，包括氢、Csubgt;1/subgt;～Csubgt;3/subgt;烷基、Csubgt;3/subgt;～Csubgt;6/subgt;环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、卤素、三氟甲基、脂肪胺基、芳香胺基、羧基、羟基、氰基、硝基；Y选自氧或单键。本发明的含笑内酯衍生物可靶向抑制中性粒细胞PD－L1表达，具有显著的抗真菌药效，且细胞毒性小，该小分子药物用于抗真菌免疫治疗。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种含笑内酯衍生物及其药物组合物、制备方法和用途。

背景技术

近几十年来，由于艾滋病、肿瘤放化疗、器官移植等原因，使免疫缺陷患者持续增多，真菌感染发病率一直呈上升趋势，在全世界范围内其致死率超过 50％。最常见致病真菌包括念珠菌属、新型隐球菌属和曲霉菌属，在重症监护病房患者和其他免疫功能低下的患者中，每年约有40万人次的念珠菌血源性感染，死亡率达45～75％；在免疫力低下和正常人群中，隐球菌感染导致的总死亡率约达8.7～33％，烟曲霉菌感染导致的死亡率达20～70％。

目前临床上抗真菌感染常用的药物主要有多烯类、唑类、棘白菌素类。多烯类是最古老的抗真菌药物，其代表药物两性霉素B通过靶向结合真菌细胞膜特有的麦角甾醇，形成浓度依赖性通道，导致离子和其它细胞成分外排从而杀死真菌。由于两性霉素B出现的真菌耐药性及严重的肾毒性使其作为二线治疗药物。唑类代表药物氟康唑，通过靶向羊毛甾醇1，4－α－脱甲基酶(Cyp51)，干扰细胞中麦角甾醇的合成，并使毒性的甾醇产物在真菌细胞中积累，从而抑制真菌的生长与复制。由于唑类药物能够抑制细胞色素P450酶，产生药物－药物间的相互作用，很大程度上限制了临床应用。棘白菌素类是21世纪初研发的一类抗真菌药，其通过抑制真菌细胞壁的β－(1，3)－D－葡聚糖的合成，破坏真菌细胞壁的完整性，导致真菌细胞溶解死亡，该类药物对念珠菌为杀菌剂，对曲霉菌属于抑菌剂，对隐球菌和毛芽孢菌不起作用。目前传统抗真菌药物主要通过抑菌或杀菌治疗真菌感染，其固有的抑菌/杀菌作用机制不可避免地诱导真菌产生耐药性，加之或多或少的毒副作用等问题，导致抗真菌药物未能满足临床治疗需求。因此，研发具有全新作用机制的新骨架抗真菌药物具有极其重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的抗真菌药物及其制备方法，可以满足临床治疗需求。

为了实现上述目的，寻找一种全新的治疗方案，发明人所在团队在前期研究中发现，白念株菌感染的小鼠，体内中性粒细胞受到白念珠菌表面β－葡聚糖刺激使中性粒细胞PD－L1(Programmed cel ldeath 1ligand 1)高表达，而PD－L1表达上调会抑制中性粒细胞趋化功能，使中性粒细胞大量聚集在骨髓，不能到达外周血和感染脏器发挥对白念珠菌的清除作用。当采用PD－L1抗体治疗后，小鼠骨髓中性粒细胞减少，感染脏器中性粒细胞增加，恢复了中性粒细胞的趋化功能，小鼠生存率显著提高(见图1A，1B，2)。这一研究结果，使靶向抑制中性粒细胞PD－L1表达有望成为抗真菌免疫治疗的新策略。

为此，本发明提供了一种含笑内酯衍生物，所述含笑内酯衍生物为具有式 (Ⅰ)结构的化合物或该化合物药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前体化合物：