[发明专利]一种3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种3β,7β‑二羟基‑5β‑胆烷酸的制备方法。该方法以含3β,7β‑二羟基‑5β‑胆烷酸的UDCA下脚料为起始原料，主要包括牛磺胆酸类混合物质的制备，3β,7β‑二羟基‑5β‑胆烷酰‑N‑牛磺酸的分离及纯化，3β,7β‑二羟基‑5β‑胆烷酸的制备三个步骤，该方法工艺路线简单，副反应少，转化率高，产品纯度高，适合大批量制备。

技术领域

本发明属于合成化学应用和生物医药技术领域，具体是指一种3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的制备方法。

背景技术

熊去氧胆酸(UDCA)，化学名3α,7β-二羟基-5β-胆烷酸，是一种常见药物，其主要用于溶解胆固醇型胆结石，原发性胆汁肝硬化PBC，慢性丙型肝炎，同时还用于酒精性肝病，非酒精性脂肪肝、良性复发性肝内胆汁淤积症、先天性内胆管囊性扩张症。

UDCA主要是由鹅去氧胆酸(3α,7α-二羟基-5β-胆烷酸，简称CDCA)经过氧化，生成7-酮基石胆酸，然后还原得到7β羟基的UDCA。由于鹅去氧胆酸3、7位均有羟基，在7位氧化过程中，可能导致3位羟基同时被氧化，生成3,7-二酮基-5β-胆烷酸。而在随后的还原过程中，则可能生成3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸，其合成路线如下所示：

事实上，市场销售的UDCA大多含有少量的3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸杂质，因此，欧洲药典收载的熊去氧胆酸质量标准中将其列入有关物质(杂质编号H)，并对其进行控制。尽管被欧洲药典收载入有关物质清单，但欧洲药典官方并没有提供单独的、高纯度的3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸杂质对照品，而仅仅是提供3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸(杂质编号H)与鹅去氧胆酸(杂质编号C)的混合物作为系统适用性对照样品销售。市面上也极少有较高纯度的3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸杂质销售。

在物质的制备上，胆烷酸在3位有羰基时，其还原成羟基仍以α构象羟基为主，所以合成制备起来也有一定的困难。

在UDCA的生产过程中，可以在下脚料中通过不断结晶精制和富集含有3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的样品，但是当样品中3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸面积归一化纯度与UDCA相当时，结晶纯化效果已经不大，再精制分离提高纯度则显得格外困难。在利用硅胶柱层析和C18柱层析法分离下脚料样品时，由于3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸与UDCA的保留行为太相似，因此制备出大量的、较高纯度的样品比较困难。

我司为UDCA原料药生产企业，现存较多富含3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的下脚料，如按化学废弃物处理，则给环保处理带来一定压力，若能加以利用则可以变废为宝。另外，鉴于3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸为UDCA产品的潜在杂质，制备高纯度的样品对UDCA药品的质量监控和后续药品质量的提升有着重要的意义，同时也可以进一步做其药理活性研究，了解其在胆囊胆固醇结石、原发硬化性胆管炎等疾病治疗上的效果，也有非常重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于：提供一种以含3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的UDCA下脚料为起始原料制备3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的方法，该方法工艺路线简单，副反应少，转化率高，产品纯度高，适合大批量制备。

本发明的起始物料是一种含3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的UDCA下脚料，以胆酸类成分为主，主要由3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸、UDCA(熊去氧胆酸)、CDCA(鹅去氧胆酸)及其它杂质组成，由于3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸、UDCA、CDCA这三种物质中3位和7位的羟基存在α羟基和β羟基不同的表现形式，故其结构式可用通式(Ⅴ)表示：

其中：

UDCA 3α-OH，7β-OH

CDCA 3α-OH，7α-OH