[发明专利]一种双氢青蒿素衍生物、制备方法、药物组合物和其在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明公开了一种双氢青蒿素衍生物、制备方法、药物组合物和其在制备抗肿瘤药物中的应用，所述双氢青蒿素衍生物的结构为如下式Ⅰ所示：其中，所述n为3‑12，Rsubgt;1/subgt;为三苯基膦，Rsubgt;2/subgt;为卤素；其可以显著抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，ICsubgt;50/subgt;达到nM级别，大大低于衍生化前的双氢青蒿素；在OVCAR3、SKOV3、A549、T24和J82细胞系中，本发明双氢青蒿素衍生物活性较衍生化前的双氢青蒿素显著提高。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说，涉及一种双氢青蒿素衍生物、制备方法、药物组合物和其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

癌症是继缺血性心脏病之后世界第二大死亡原因(897万人)，2060年后有可能成为世界第一大死亡原因(约1863万人)。据统计，2018年全球新增确诊病例1800万例，2020年新增病例还在持续上升。

双氢青蒿素是一种传统的一线抗疟疾的药物，近年来发现其除了具有抗疟疾的活性外还具有抗肿瘤活性。但是其发挥抗肿瘤作用的剂量远远高于其发挥抗疟疾的剂量，并且此类化合物的神经毒性问题一直是限制此类化合物应用的主要原因。开发有较高生物活性和较低副作用的双氢青蒿素类抗癌药物非常重要和迫切。

双氢青霉素衍生物的合成及抗癌活性研究，朴明男，延边大学硕士学位论文，2011年，公开了：在青蒿素的抗肿瘤作用机制研究中，认为最主要的机制为诱导细胞凋亡和亚铁离子作用过氧键基团，反应产生氧自由基损伤癌细胞膜性结构，但是确切的作用靶点和机制并不明确。

为了寻找比青蒿素抗肿瘤作用更强的药物，在保留过氧桥键的基础上，主要在双氢青蒿素10位碳上的-OH键引入一些亲水、亲脂基团进行结构修饰，合成了烷基醚、芳香醚、酯类、杂原子取代、二聚体化合物等青蒿素衍生物，并筛选出部分烷基醚、芳香醚类和部分双活性二聚体化合物比青蒿素具有更强的抗肿瘤活性。

线粒体是细胞内重要的亚细胞器，其与细胞的死亡密切相关。目前，靶向线粒体的药物研发已经成为该领域的研究热点。由于肿瘤细胞线粒体内膜电位比正常细胞更高，线粒体靶向基团TPP⁺可以依据线粒体膜电势的差异积聚在肿瘤细胞线粒体内，一般认为，靶向基团只会提高药物活性成分的靶向能力，对体外抗肿瘤细胞活性的提升并不会有明显影响。

Synthesis and biological activities of novel mitochondria-targetedartemisinin ester derivatives，Cangcang，Xu，Bioorg.Med.Chem.Lett.39(2021)127912，发明人将双氢青蒿素和反应得到产物，制备路线如下所示。产物2a-2d对各肿瘤细胞的IC₅₀值可以最低达到2.7μM，但是2d相比于DHA，其抗肿瘤活性的提升并不明显。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一类双氢青蒿素衍生物、制备方法、药物组合物和其在制备抗肿瘤药物中的应用，双氢青蒿素衍生物的抗肿瘤活性较高，其IC₅₀值达到nM级别，具有开发为良好抗肿瘤药物的应用前景。

本发明提供一种双氢青蒿素衍生物，所述双氢青蒿素衍生物的结构为如下式Ⅰ所示：

其中，所述n为3-12，R₁为三苯基膦，R₂为卤素，比如溴、氯、碘，优选为溴，其他卤素元素如氯、碘取代也具有类似的性能。

具体的，所述双氢青蒿素衍生物为以下化合物之一：

本发明优选的化合物为D7-T和D8-T，最优选的为化合物D8-T。