[发明专利]一种大批量制备熊去氧胆酸制剂的方法

说明书

本发明公开了一种大批量制备熊去氧胆酸制剂的方法，包括如下步骤：按小试实验确定的重量配比称取熊去氧胆酸、玉米淀粉、胶态二氧化硅，置于放大后的设备中进行湿法混合制粒，湿法混合制粒过程中根据弗洛德数及制粒锅直径、制粒锅高度的变化对小试实验确定的搅拌速度进行放大换算，使放大后的搅拌速度控制在(ω₂±2)～(ω₂′±2)，其余参数与放大前设备参数保持一致；继续加入硬脂酸镁进行总混，然后制成制剂。该方法计算简单，操作方便，在将小试确定参数放大进行大批量湿法制粒过程中能有效地避免物料发生过度制粒的风险，并能保持物料在粉体特性和制剂溶出方面的一致性，降低生产失败的风险。

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，尤其涉及一种大批量制备熊去氧胆酸制剂的方法。

背景技术

熊去氧胆酸(ursodeoxychlic acid，UDCA)是一种亲水性胆汁酸，具有促使胆汁分泌，抑制肝细胞凋亡，免疫调节和细胞保护、减少疏水性胆汁酸毒性的作用，能降低膜的极性，稳定细胞膜。最早由日本科学家在1927年从中国熊的胆汁内分离出来，并命名为熊去氧胆酸。

美国FDA最早于1987年12月批准了熊去氧胆酸胶囊(150mg和300mg)的上市申请，又于1997年10月批准了熊去氧胆酸片(250mg和500mg)的上市申请。国内批准的熊去氧胆酸胶囊由德国生产，规格为250mg，与美国获批胶囊规格不同，根据EMC公布说明书，德国产熊去氧胆酸胶囊应为2004年获批上市。

原研以及国内制备熊去氧胆酸胶囊的工艺大都是湿法制粒技术(湿法制粒机或者一步制粒机制备)，但据目前所检索到的专利和文献来看，均未对湿法制粒工艺部分内容进行详细描述。而本发明人研究发现，按小试实验确定的处方配制的熊去氧胆酸混合物料进润湿后黏性较大，容易在制粒过程中发生过度制粒的情况，导致制粒失败。因此针对熊去氧胆酸在湿法制粒过程中易发生过度制粒的特点，对湿法制粒工艺进行研究，并可用于相似制剂的生产工艺中。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，克服以上背景技术中提到的不足和缺陷，提供一种大批量制备熊去氧胆酸制剂的方法。

按小试实验确定的处方配制的熊去氧胆酸混合物料经黏合剂润湿后黏性较大，传统工艺在批量放大生产的过程中一般习惯只根据弗洛德数Fr＝r×ω²/g(r为制粒锅半径，ω为搅拌速度)对搅拌速度进行直接换算，但对于熊去氧胆酸相似的产品或形状发生变化的设备，只采用弗洛德数公式不适用，生产过程中易发生过度制粒的问题，导致制剂溶出严重偏慢，达不到预期效果。

为解决上述技术问题，本发明采用弗洛德数公式结合设备的内径和高度进行计算，可以有效地解决设备放大过程中出现过度制粒的问题，并能在粉体及制剂溶出方面基本保持一致，具体提出的技术方案为：

一种大批量制备熊去氧胆酸制剂的方法，包括如下步骤：

(1)按小试实验确定的重量配比称取所述熊去氧胆酸、玉米淀粉、胶态二氧化硅，置于放大后的设备中进行湿法混合制粒，湿法混合制粒过程中根据弗洛德数Fr(Fr＝r×ω²/g)及制粒锅直径、制粒锅高度的变化对小试实验确定(放大前)的搅拌速度进行放大换算，使放大后的搅拌速度控制在(ω₂±2)～(ω₂′±2)，其余参数与放大前设备参数保持一致；

计算公式如下：

①r₁×ω₁²/g×d₁²/h₁²＝r₂×ω₂′²/g×d₂²/h₂²，即：