[发明专利]一种厄他培南的制备方法

说明书

本发明公开了一种厄他培南的制备方法。本发明的包括如下步骤：在负载型金属催化剂、碱和溶剂存在下，将式II化合物和H₂进行如下的连续流反应，得到式I化合物或其盐。本发明的方法具有杂质含量低、重金属含量低和效率高的优势，应用前景较高。

技术领域

本发明属于有机化合物生产技术领域，尤其涉及一种用固定床反应器连续合成厄他培南的绿色和本质安全生产方法。

背景技术

厄他培南(Ertapenem，如式1所示)是一种具有广谱抗菌性能的碳青霉烯类抗生素，由默克公司和阿斯利康公司联合开发，其化学名为(4R,5R,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(3-羧基苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-3-3基]硫-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，具体结构式如下：

现有技术中，厄他培南制备方法主要是由1β-甲基碳青霉烯母核MAP与侧链进行缩合反应得到被保护的厄他培南中间体，然后通过氢化还原脱去保护得到厄他培南(厄他培南钠)，涉及氢化还原的方案如下：

CN102690266B公开了如下合成路线：

其中R₁为羧基保护基，选自对硝基苄基、邻硝基苄基、对甲氧基苄基、烯丙基或三甲基硅烷基，优选R₁为对硝基苄基。

该反应条件为：压力为10-17个大气压，温度为15℃～20℃，反应时间为60min～90min；其最终产物厄他培南钠的收率约为50％，纯度约为97％，其中二聚体杂质在1.1％以上。

WO2013121279A2公开了如下合成路线：

其中R₁为羧基保护基，选自烯丙基，二苯甲基，对甲氧基苄基和对硝基苄基。R₂为氨基保护基，选自烯丙氧羰基，二苯甲氧羰基，对甲氧苄氧羰基和对硝基苄氧羰基。

该反应条件：10％Pd/C，反应温度为0～10℃，反应时间为120min；其最终产物厄他培南钠的纯度为约92％～94％，纯化后纯度为98％。

WO2015087245A1公开了如下合成路线：

该反应条件：在-10℃～20℃的温度和0.5-10kg/cm²的氢压下，反应时间为120-180min；其最终产物厄他培南钠的纯度为98％，其中开环杂质高达0.57％，二聚体I杂质在0.21％-0.47％，二聚体II杂质在0.04-0.13％。

CN102731506B公开了如下合成路线：

P代表HCl或COOP₂，P₁和P₂代表羧基保护基，P₃代表羧基保护基或电荷平衡基团，选自苄基或烯丙基；P₄表示H或羟基保护基，选自苄基或烯丙基。

该反应条件：氢气压力为0.4Mpa～2.5Mpa，反应温度为-10℃～40℃，反应时间为60min-360min；其最终产物厄他培南钠的收率约为50％～56％，的纯度为96％～97％，重金属含量＜10ppm。

可见，上述采用间歇式反应器制备厄他培南存在着如下缺点：开环杂质和二聚体杂质含量高、生产效率低、反应溶剂量较大、催化剂的浓度相对较低或后处理繁琐反应速率慢。

因此，亟需开发一种厄他培南制备方法，进而能够高质量和高效地制备厄他培南。

发明内容