[发明专利]一种左旋吡喹酮的制备方法

说明书

本发明涉及医药技术领域，提出了一种左旋吡喹酮的制备方法，包括以下步骤：S1、将碳酸盐与1，2‑二氯乙烷混合均匀，得到混合液，向混合液中三路同时滴加氯乙酰氯、碱和β‑苯乙胺，反应后得到第一中间体；S2、将第一中间体与氨基乙缩醛二甲醇反应，反应后通入HCl气体，冷析、抽滤得到第二中间体；S3、将第二中间体在硫酸作用下水解，得到环合物中间体硫酸盐；S4、将环合物中间体硫酸盐溶解在水中，与氢氧化钠反应，得到吡喹酮胺；S5、吡喹酮胺与左旋二苯甲酰酒石酸，反应后得到左旋吡喹酮胺酒石酸盐；S6、左旋吡喹酮胺酒石酸盐与环己甲酰氯反应，得到左旋吡喹酮。通过上述技术方案，解决了现有技术中吡喹酮的生产过程中副反应多、产率低的问题。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体的，涉及一种左旋吡喹酮的制备方法。

背景技术

吡喹酮，是一种广谱抗寄生虫病药物，对人体主要血吸虫病都非常有效，自1980年在德国率先上市后，很快就成为世界上治疗血吸虫病和多种寄生虫病的首选药物。目前，它已成为世界上应用最为广泛的抗寄生虫病药物。

吡喹酮是一种外消旋化合物，由左旋吡喹酮和右旋吡喹酮组成。经研究证明，左旋吡喹酮是吡喹酮的有效杀虫成分，且相同剂量下，左旋吡喹酮的杀虫效果优于吡喹酮，而右旋吡喹酮是无效甚至有害成分。因此，生产左旋吡喹酮，以提高抗寄生虫病药物的疗效、降低毒副作用，临床应用价值更高。

现有技术中，左旋吡喹酮的制备方法是在生产吡喹酮时用酒石酸拆分剂将左旋吡喹酮拆分出来，而吡喹酮的生产过程中存在副反应较多、产率低等问题而影响最终左旋吡喹酮的收率和纯度。

发明内容

本发明提出一种左旋吡喹酮的制备方法，解决了相关技术中吡喹酮的生产过程中副反应多、产率低的问题。

本发明的技术方案如下：

一种左旋吡喹酮的制备方法，包括以下步骤：

S1、将碳酸盐与1，2-二氯乙烷混合均匀，得到混合液，向混合液中三路同时滴加氯乙酰氯、碱和β-苯乙胺，反应后得到第一中间体；

S2、将第一中间体与氨基乙缩醛二甲醇反应，反应后通入HCl气体，冷析、抽滤得到第二中间体；

S3、将第二中间体在硫酸作用下水解，得到环合物中间体硫酸盐；

S4、将环合物中间体硫酸盐溶解在水中，与氢氧化钠反应，得到吡喹酮胺；

S5、将吡喹酮胺加入左旋二苯甲酰酒石酸的异丙醇溶液中，加热至完全溶解后，反应后得到左旋吡喹酮胺酒石酸盐；

S6、在碳酸钠存在下，将左旋吡喹酮胺酒石酸盐与环己甲酰氯在二氯甲烷中反应，得到左旋吡喹酮。

作为进一步的技术方案，所述步骤S1中，β-苯乙胺与碳酸盐、氯乙酰氯的摩尔比为1：1.05-1.1：1-1.05，所述步骤S2中，β-苯乙胺与氨基乙缩醛二甲醇的摩尔比为1：1.2-1.5。

作为进一步的技术方案，所述步骤S1中，反应温度为-5℃-0℃，反应时间为1.5-3h；所述步骤S2中，反应温度为30℃-40℃，反应时间为1.5-3h。

作为进一步的技术方案，所述步骤S6中，β-苯乙胺与环己甲酰氯的摩尔比为1：1.0-1.2。

作为进一步的技术方案，所述碳酸盐为碳酸钠或碳酸钾，所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾。

作为进一步的技术方案，步骤S1中三路同时滴加氯乙酰氯、碱和β-苯乙胺时，滴加过程中控制体系温度≤0℃。

作为进一步的技术方案，步骤S2中通入HCl气体使反应液pH值在5.5-6.5。

作为进一步的技术方案，步骤S3中水解在氮气保护下进行。