[发明专利]吡非尼酮杂质的制备方法

说明书

本发明公开了一种吡非尼酮咋子的制备方法，所述方法包括以下步骤：2‑羟基‑5‑甲基吡啶与对二碘苯在铜类催化剂，缚酸剂存在下加热发生缩合反应，生成中间体I，中间体I与2‑羟基‑5甲基吡啶在铜类催化剂，缚酸剂，配体存在下加热发生缩合反应，生成吡非尼酮杂质。本发明为吡非尼酮原料药及其制剂的杂质分析及研究提供了对照品，为吡非尼酮的生产和用药安全提供了检测方法和判定依据。

技术领域

本发明设计吡非尼酮检测技术领域，尤其设计一种吡非尼酮的制备方法。

背景技术

吡非尼酮，化学名为5-甲基-1苯基吡啶-2（1H）-酮，用于治疗间质性肺病、预防组织纤维化，还可治疗肝损伤和急性肺损伤。

吡非尼酮成品会引起胃肠道不适和神经系统问题，然而目前尚不了解这些副反应是因吡非尼酮本身结构引起，还是成品中所含杂质所引起。

药物的杂质检查是控制药物纯度，提高药品质量的一个非常重要的环节。

目前没有吡非尼酮原料药及其制剂中该种杂质合成方法分析的研究，缺少为尼群地平的生产和用药安全提供检测方法及判定依据，本发明专利为吡非尼酮原料药及制剂质量研究提供相关杂质。

吡非尼酮合成主要是通过2-羟基-5-甲基吡啶和溴苯、碘苯缩合反应得到，溴苯和碘苯中往往存在对二溴苯和对二碘苯杂质，2-羟基-5甲基吡啶与对二溴苯或对二碘苯反应会生成本发明专利涉及的杂质，因此研究此杂质是必要的。

本发明的主要目的在于提出一种吡非尼酮杂质制备方法，旨在为尼群地平原料药及其制剂的杂质分析及研究提供便利，为吡非尼酮的生产和用药安全提供检测方法及判定依据。

发明内容

为实现上述目的，本发明提出一种吡非尼酮杂质制备方法，所述方法包括以下步骤：

（1）将2-羟基吡啶，对二碘苯，铜类催化剂，溶剂，碳酸钾溶于溶剂中，加热反应一定时间，反应完毕，降温至室温，加入乙酸乙酯，搅拌30min，抽滤，滤液加入水，分离乙酸乙酯层，蒸干乙酸乙酯，乙醇重结晶得到中间体I；

（2）将中间体I，2羟基吡啶，铜类催化剂，溶剂，配体，碳酸钾溶于溶剂，加热反应一定时间，反应完毕，降温到室温，加入乙酸乙酯，搅拌30min，抽滤，滤液加入水，分离乙酸乙酯层，蒸干乙酸乙酯，残留物使用纯乙酸乙酯柱层析，得到吡非尼酮杂质。

本发明的进一步的技术方案是，所述步骤（1）所述的铜类催化剂为氯化亚铜，碘化亚铜，氧化铜中的一种，优选碘化亚铜。

本发明的进一步的技术方案是，所述步骤（1）所述的溶剂为DMF,DMSO中的一种，优选DMSO。

本发明的进一步的技术方案是，所述步骤（1）所述的加热温度为135℃-140℃，优选135℃。

本发明的进一步的技术方案是，所述步骤（1）所述的反应时间为5-8h，优选8h。

本发明的进一步的技术方案是，所述步骤（2）所述的铜类催化剂为碘化亚铜。

本发明的进一步的技术方案是，所述步骤（2）所述的溶剂为DMF,DMSO中的一种，有限DMSO。

本发明的进一步的技术方案是，所述步骤（2）所述的配体为1,10-菲罗啉。

本发明的进一步的技术方案是，所述步骤（2）所述的反应时间为5-8小时，优选5h。

本发明尼群地平杂质制备方法的有益效果是：本发明尼群地平杂质制备方法通过