[发明专利]一种具有抗肿瘤活性的积雪草酸衍生物制备方法

说明书

一种具有抗肿瘤活性的积雪草酸衍生物制备方法，涉及一种天然产物制备抗肿瘤活性物方法，该方法通过对积雪草酸进行化学修饰，得到一系列具有生物活性的衍生物。经药理实验证明，该积雪草酸衍生物对人肝癌HepG2细胞，人胃癌SGC7901细胞和人肺癌A549细胞具有一定的抑制作用，且优于母体化合物积雪草酸。所述积雪草酸衍生物如下：。

技术领域

本发明涉及一种天然产物制备抗肿瘤活性物方法，特别是涉及一种具有抗肿瘤活性的积雪草酸衍生物制备方法。

背景技术

积雪草酸(asiatic acid，AA)，是具有乌苏烷型骨架的五环三萜类化合物，又被叫作亚细亚酸；其主要存在于龙脑香科植物龙脑香(Dry-obalanops aromatica Gaertn. f.)的树脂和挥发油中，也可由伞形科植物草（Centella asiatica (L.) Urb.）中的积雪草苷水解而得。许多研究表明，积雪草酸具有广泛的药理活性，比如抗肿瘤活性，保肝活性，治疗皮肤创伤和溃疡活性，抗阿尔兹海默病，抗抑郁等。积雪草酸化学结构如下所示：

研究表明，积雪草酸能够抑制多种肿瘤细胞且作用机制不同。有研究显示积雪草酸可以通过增强线粒体膜的通透性和细胞色素从线粒体的释放来诱导结肠癌细胞SW480凋亡；同时通过诱导肿瘤细胞S-G2/M周期，来抑制乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-231生长。所以积雪草酸具有广泛的抗肿瘤活性，在药用价值方面具有良好的开发前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有抗肿瘤活性的积雪草酸衍生物制备方法，本发明对天然产物积雪草酸进行化学结构修饰，得到一系列积雪草酸的衍生物，经过药理活性测试证明它们对人肝癌细胞(HepG2)，人胃癌(SGC7901)细胞和人肺癌细胞（A549）具有较好的抑制作用，且优于母体化合物积雪草酸。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种具有抗肿瘤活性的积雪草酸衍生物制备方法，其所述方法包括以下步骤：

（1）积雪草酸在对甲基苯磺酸催化下，A环C-3、C-23位羟基与2,2-二甲氧基丙烷反应缩合成2,2-二甲基-1,3-二氧六环，制得2α-羟基-3β, 23-O-异亚丙基-乌苏烷-12-烯-28-羧酸（AA-1）。

（2）AA-1与乙酸酐在少量4-二甲氨基吡啶（DMAP）的催化下，反应生成2α-乙酰氧基-3β, 23-O-异亚丙基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸（AA-2）。

（3）AA-2与草酰氯反应后，再与相应的胺类化合物反应制得N-[2-乙酰氧基-3β,23-O-异亚丙基-乌苏烷型-12-烯-28-酰]—胺类化合物I_1~6。

（4）AA-1与烟酰氯溶解在吡啶溶液中，以4-二甲氨基吡啶（DMAP）为催化剂，反应生成2α-烟酰氧基-3β，23-O-异亚丙基-乌苏烷-12-烯-28-羧酸（AA-3）。

（5）AA-3与草酰氯反应后，再与相应的胺类化合物反应制得N-[2α-烟酰氧基-3β，23-O-异亚丙基-乌苏烷-12-烯-28-酰]—胺类化合物II_1~4。

（6）AA-3在碳酸钾碱性条件下与相应卤代烷反应，制得2α-烟酰氧基-3β, 23-O-异亚丙基-乌苏烷-12-烯-28-羧酸酯类化合物II_1~3。

该种具有抗肿瘤活性的积雪草酸衍生物，对A环和C-28位的修饰，得到积雪草酸A环拼合1,3-二氧六环，C-28位羧酸成酯或酰胺的积雪草酸衍生物；所述积雪草酸衍生物包括以下结构：