[发明专利]Olaparib胆酸水合物共无定形及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种Olaparib胆酸水合物共无定形及其制备方法、药物组合物和用途。本发明的Olaparib胆酸水合物共无定形具有一种或多种有利的性质，例如：溶解度更好、溶出速度良好，溶剂残留低、好的储存稳定性、低吸湿性、有利的加工与处理特性、适于固体制剂应用等。

技术领域

本申请涉及药物化学合成领域。具体而言，本申请涉及Olaparib胆酸水合物共无定形及其制备方法、药物组合物和用途。

背景技术

Olaparib是一种新型的多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂,可通过肿瘤DNA修复途径缺陷优先杀死癌细胞，为抑制肿瘤的口服一线用药。该药适用于与BRCA基因突变相关的晚期卵巢癌化疗后的单药治疗。

Olaparib(研发代码：AZD-2281)，又名奥拉帕尼，由阿斯利康(AstraZeneca，AZ)研发，已获得美国FDA和EMA获批上市。Olaparib的化学名称为：4-[[3-[4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl]-4-fluorophenyl]methyl]-2H-phthalazin-1-one，其结构式如下式(I)所示：

发明内容

本发明提供的Olaparib胆酸水合物共无定形具有至少以下一种改进的特性：稳定性、溶解度、纯度、吸湿性、粒度分布，符合药用要求，能稳定储存，制备方式简便，适合于工业化生产，具有良好的生物利用度。

本发明的第一方面，在于提供了一种Olaparib胆酸水合物共无定形，其结构式如式(I)所示：

使用Cu-Kα辐射，所述Olaparib胆酸水合物共无定形以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图(XRPD)具有一个漫散包。优选地，所述Olaparib和胆酸的摩尔比为1:1。

本发明优选技术方案中，所述Olaparib胆酸水合物共无定形以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在8～30°处有漫散包；更优选地，在10～25°处有漫散包。

在本发明的一个具体的技术方案中，所述X-射线粉末衍射图基本上如图1所示。

在本发明的一个具体的技术方案中，所述Olaparib胆酸水合物共无定形水合物的傅里叶红外光谱(FT-IR)表征基本如图2所示。

本发明优选技术方案中，所述Olaparib胆酸水合物共无定形的mDSC表征显示的玻璃化转变温度为104℃±2℃。

本发明的第二方面，在于提供了所述Olaparib胆酸水合物共无定形的制备方法，所述制备方法包括：称取Olaparib和胆酸，混合研磨，得到Olaparib胆酸共无定形。

优选地，所述混合温度≤0℃，优选≤-10℃，更优选为-50℃-20℃。

优选地，所述研磨时间≥5min，优选≥10min。

所述Olaparib胆酸水合物共无定形具有以下有益效果：

1)本发明Olaparib胆酸水合物共无定形的溶解度好；

2)本发明Olaparib胆酸水合物共无定形的晶型稳定性好。

本发明第三方面，在于提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的Olaparib胆酸水合物共无定形以及至少一种药学上可接受的载体。

本发明的第四方面，在于提供一种本发明所述Olaparib胆酸水合物共无定形或其所述的药物组合物作为制备治疗晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌或复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌药物中的应用。