[发明专利]异喹啉-1,3-二胺类似物、制备方法、药物组合物及其应用

说明书

本发明涉及异喹啉‑1,3‑二胺类似物、制备方法、药物组合物及其应用，属于化学药物技术领域。所述异喹啉‑1,3‑二胺类似物具有如式Ι所示的结构：其中，R₁代表R₂CO时，R₂为环戊基、吗啉‑4‑基、N‑甲基哌嗪‑4‑基、4‑亚甲基环己基、3‑氧代环戊烷‑1‑基、环己基、2‑氧代哌啶‑4‑基、2‑氧代四氢‑2H‑吡喃‑4‑基或2‑氧代氮杂环庚烷‑4‑基。所述异喹啉‑1,3‑二胺类似物作为PDK1抑制剂用于治疗癌症，具有活性好、选择性高、毒性低、副作用小等优势；其合成反应过程中，副产物少，收率高。

技术领域

本发明涉及异喹啉-1,3-二胺类似物、制备方法、药物组合物及其应用，属于化学药物技术领域。

背景技术

PDKl（磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1）是一种蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，属于AGC激酶家族，在P13K/Akt生长通路中发挥重要的作用。多种生长因子与受体酪氨酸激酶结合后激活P13K，使PIP2转化为PIP3，PIP3与Akt和PDKl结合，PDKl使Akt蛋白第308位点的苏氨酸磷酸化。PDKl除可激活Akt，还可通过磷酸化AGC激酶的保守区域T-loop区，从而激活一系列AGC激酶家族成员；包括血液系统恶性疾病在内的所有肿瘤，约50％左右均存在PDKl过度激活，从而使AGC激酶活化Akt及其他AGC家族蛋白，通过磷酸化、激活下游一系列底物，导致肿瘤细胞增殖，抑制细胞凋亡，促进血管生成等。

PDKl在大部分肿瘤组织中（如乳腺癌，胰腺癌等）过表达，大约50％的癌症（如乳腺癌、肺癌、前列腺癌）细胞中均有过量表达的PDKl。乳腺癌耐他莫昔芬的主要原因也是因为PDK1过表达。因此，发现和研究新的活性更好、选择性更高、毒性更低的PDK1抑制剂具有重要的意义。

发明内容

本发明的研究者发现结构式I所示的化合物具有良好的PDK1抑制活性，可用于治疗癌症。因此，本发明的目的是提供具有如式Ι所示结构的异喹啉-1,3-二胺类似物、制备方法、药物组合物及其应用，式I所代表的化合物及其各种衍生物具有抗肿瘤药理活性，具体技术方案如下：

所述异喹啉-1,3-二胺类似物具有如式Ι所示的结构：

其中，当R₁代表R₂CO时，R₂为环戊基、吗啉-4-基、N-甲基哌嗪-4-基、4-亚甲基环己基、3-氧代环戊烷-1-基、环己基、2-氧代哌啶-4-基、2-氧代四氢-2H-吡喃-4-基或2-氧代氮杂环庚烷-4-基。

作为上述技术方案的改进，R₁具体结构如下：

作为上述技术方案的改进，所述异喹啉-1,3-二胺类似物选自下述式1-17中的任一化合物，结构式如下：

。

作为上述技术方案的改进，所述异喹啉-1,3-二胺类似物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：

步骤一、中间体IV的合成：（中间体IV的结构式如式IV所示，化合物II的结构式如式II所示，其他以此类推）

化合物II与化合物III在碱的作用下于反应溶剂中进行反应，得到中间体IV；其中，反应温度为20℃~100℃；碱选自碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。

步骤二、中间体VI的合成