[发明专利]与宫颈癌前病变发生相关联的生物标志物及其应用

说明书

本发明公开了一种与宫颈癌前病变发生相关联的生物标志物及其应用，属于生物技术领域。其中，该生物标志物包括人基因组N序列与14种高危型HPV基因的M序列进行高频整合得到12个基因位点，基因整合位点如下：DSCAM、PIBF1、CASZ1、GRXCR1和LINC02383、LOC101928135和ARPP21、LINC01550和C14orf177、DCLK1、NCOR2和SCARB1、MAU2和GATAD2A、HS3ST1和LINC02360、CASC11和MYC、CAPZB和LOC105378614。该生物标志物对于检测人乳头瘤病毒HPV阳性患者宫颈病变的情况，具备重要的临床诊断意义。

技术领域

本发明涉及宫颈癌前病变的检测，属于生物技术领域，具体地涉及一种与宫颈癌前病变发生相关联的生物标志物及其应用。

背景技术

宫颈癌是全球女性恶性肿瘤中第4位高发恶性肿瘤，仅次于乳腺癌、结直肠癌和肺癌。据估计，2018年全球约有宫颈癌新发病例57万，死亡病例约31万，且宫颈癌的发病率呈年轻化趋势，严重威胁着人类生命和健康，是亟待解决的重大公共卫生问题。因此，我们需对宫颈癌做到早筛查，早诊断以及早治疗，才能降低该疾病带来的严重后果。

宫颈癌前病变包括低度鳞状上皮内病变(low-grade squamous intraepitheliallesion,LSIL)和高度鳞状上皮内病变(high-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL)。高度鳞状上皮内病变约66％进展为原位癌，2％进展为浸润癌。发现并处理癌前病变是宫颈癌预防的关键，因此更需要在宫颈癌前病变阶段及时作出诊断和干预措施，才能避免疾病进一步发展。

目前，确诊LSIL和HSIL的方法采用的是阴道镜和病理组织活检，但阴道镜检也出现一些弊端，如在检查时使用3％～5％醋酸、卢戈碘液，这会造成患者一定的不适感，并对患者阴道微环境造成一定的影响，此外，每例阴道镜检查需要花费一定时间，判断具有主观性，且难以评价宫颈管内情况，且阴道镜需要专业的医师和仪器才能进行，对于经济不发达的地区诊断存在一些困难。因此，我们需要找到一种与宫颈癌前病变发生相关的生物分子标志物，开发出可以辅助诊断宫颈癌及其癌前病变的新方法。

研究显示，人乳头状瘤病毒(human papilloma virus,HPV)持续感染是导致宫颈上皮内瘤变及宫颈癌的主要原因，而HPV DNA与宿主染色体整合才是宫颈细胞癌变的关键分子事件。在90％以上的宫颈癌组织中均发现HPV与宿主细胞染色体的整合，HPV与宿主细胞基因组的整合是宫颈癌发展的最重要的危险因素。与此同时，国内外多个研究组在大样本的癌前病变和宫颈癌人群中均存在不同程度HPV整合。因此将HPV整合作为宫颈癌及其癌前病变的标志物，对宫颈癌前病变和宫颈癌的早期辅助诊断具有非常重要的意义。

基于此需要选择一种灵敏度高，特异性好的检测技术，在庞大的人基因组背景下，找到HPV DNA是否发生整合，同时找到在人基因组上的整合位点，整合片段的大小、整合的数量等，对检测技术做出了极大的挑战。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明公开了一种与宫颈癌前病变发生相关联的生物标志物及其应用。该生物标志物能够辅助诊断人乳头瘤病毒阳性患者的宫颈癌及其癌前病变的情况，进而更有针对性的筛出HPV阳性患者及高风险人群，实现更早的发现和更及时的诊断，进一步提高治愈率和降低宫颈癌死亡率。

为实现上述技术目的，本发明公开了一种与宫颈癌前病变发生相关联的HPV整合基因位点，人基因组N序列与14种高危型HPV基因的M序列进行高频整合得到12个基因位点：

其中，基因整合位点如下：