[发明专利]一种氟骨化醇的制备方法

说明书

本发明属于有机化学领域，公开了一种采用汇聚式合成路线制备氟骨化醇的方法，包含以下步骤：化合物1在有机溶剂一中与氧化剂反应得到化合物3；化合物3在有机溶剂二中于碱性条件下与含硅基的羟基保护基试剂反应得到化合物4；化合物4在有机溶剂三中于碱性条件下与化合物2进行偶联反应得到化合物5；化合物5在有机溶剂四中与脱硅基保护基试剂反应得到氟骨化醇。本发明的优点在于：首次采用汇聚式合成路线制备氟骨化醇，与传统合成路线比较，具有合成路线短、副产物少、纯化简单、收率高、适合工业化生产的优点，避免了剧毒试剂MOMCl和甲烷磺酸的使用，环境友好，提高收率，总收率提高至70％以上。

技术领域

本发明属于有机化学领域，涉及一种氟骨化醇的制备方法。

技术背景

氟骨化醇(Falecalcitriol)，是由大正(Taisho)、Kissei和大日本住友(Dainippon Sumitomo)联合研发的骨化三醇类似物，在体内及体外均有较高的效力，在体内有更长的作用时间。该药改善了由于缺少维生素D而引起的骨科疾病和症状，同时可用于促进改的吸收以补充缺乏的钙，防止骨质疏松。用于治疗透析期间患者的继发性甲状旁腺功能亢进，甲状旁腺功能减退，佝偻病和骨软化症。

文献报道传统的氟骨化醇合成路线以类胆固醇或维生素D2及其衍生物为起始物料经多步转化制备氟骨化醇：

(1)专利US358406公开的一种氟骨化醇的制备方法，以类胆固醇化合物为起始物料，涉及氧化、还原开环、光照开环等复杂操作，大量副产物生成导致纯化难度极大，路线总收率仅为1.38％。其合成路线如下(式2)：

(2)专利US6080879公开的一种氟骨化醇的制备方法，以维生素D2衍生物为起始物料，涉及氧化、还原、开环翻转等操作，并且反应过程中使用了剧毒试剂二氧化硒、六氟丙酮，经12步反应得氟骨化醇，路线过长导致工业化生产难度极大，总收率仅为3.96％。其合成路线如下(式3)：

综合传统氟骨化醇合成路线存在路线长、操作复杂、收率低，不适合工业化生产的问题。

尝试采用汇聚式合成路线制备氟骨化醇一直是研究的热点，为了制备汇聚式合成路线使用的氟骨化醇CD环中间体，专利CN111960938A和CN112047820A报道了两种氟骨化醇CD环中间体的合成方法，其结构式如下：

该氟骨化醇CD环中间体侧链叔羟基使用甲氧基甲基醚(MOM)保护，需要使用剧毒试剂氯甲基甲醚(MOMCl)，脱保护反应也需要使用剧毒的甲烷磺酸试剂。因此该氟骨化醇CD环中间体不适合作为汇聚式合成路线制备氟骨化醇的物料。

发明内容

针对氟骨化醇传统合成路线以及氟骨化醇CD环中间体制备中存在的问题。本发明首次采用汇聚式合成路线制备氟骨化醇，解决了传统合成路线中存在反应路线长、操作复杂、收率低、不适合工业化生产的问题。使用含硅基的羟基保护基试剂对氟骨化醇CD环侧链的叔羟基进行保护，避免了剧毒试剂MOMCl(上保护)和甲烷磺酸(脱保护)的使用，减少副产物生成，提高收率。具体采用的技术方案如下(式1)：

步骤一，化合物1在有机溶剂一中与氧化剂反应得到化合物3。

将化合物1溶于有机溶剂一中，添加氧化剂，在25～30℃下搅拌反应3～6h，经过滤、纯化等操作得到化合物3；

步骤一中，氧化剂为二氯铬酸吡啶盐、氯铬酸吡啶盐、三氧化铬、三氧化硫吡啶、重铬酸吡啶盐(PDC)中的一种或多种，更优选为PDC，摩尔投料比为化合物1的1.5～5倍，优选2.5倍；有机溶剂一可为二氯甲烷、氯仿、正庚烷、丙酮、乙酸异丙酯、四氢呋喃(THF)、二甲基亚砜中的一种或多种，优选二氯甲烷。