[发明专利]SIRT1-7蛋白在免疫治疗中的应用

说明书

本发明涉及SIRT1‑7蛋白或CD258蛋白与SIRT1‑7蛋白的一种或多种的组合用于促进免疫细胞增殖的应用。

技术领域

本发明涉及免疫学领域。具体地，本发明涉及SIRT1-7蛋白或其功能突变体的一种或多种或CD258蛋白或其功能突变体与SIRT1-7蛋白或其功能突变体的一种或多种在免疫治疗中的应用。

背景技术

嵌合抗原受体(Chimeric antigen receptor,CAR)T细胞疗法是近年来发展十分迅速的新一代肿瘤免疫治疗技术。CAR的结构主要由特异性识别肿瘤相关抗原((Tumorassociated antigen,TAA)的单链可变区结构域(Single chain variable fragment,scFv)、铰链区、跨膜区和胞内信号传导区四个部分构成。scFv的形式一般为单克隆抗体的重链可变区(VH)与轻链可变区(VL)通过多肽接头连接起来构成的抗原结合区，即VH-Linker-VL或VL-Linker-VH；铰链区通常由免疫球蛋白超家族组成，如IgG4、CD8、IgG1等；跨膜区一般由CD8、CD28或CD4等组成；胞内信号传导区主要由CD3ζ链和协同共刺激信号分子41BB、CD28、ICOS、OX40等组成。因此表达CAR的T细胞不需要通过抗原递呈机制，可直接识别TAA，具有MHC(Major histocompatibility complex)非依赖性的独特优势。

由于CAR-T技术在血液肿瘤治疗上表现出色，以CD19为靶点，CART治疗急性和慢性B淋巴细胞白血病更是取得惊人疗效，但对实体瘤的治疗临床疗效十分有限，亟需需新的解决方案。

Sirtuins是一类依赖于NAD+和核心区域高度保守的蛋白去乙酰化酶和ADP核糖基转移酶，在组蛋白的乙酰化/去乙酰化基因表达调控中起重要作用。哺乳动物中主要有七种Sirtuins蛋白亚型，即SIRT1蛋白、SIRT2蛋白、SIRT3蛋白、SIRT4蛋白、SIRT5蛋白、SIRT6蛋白、SIRT7蛋白，有时以“SIRT1-7”表示7种SIRT蛋白。SIRT1蛋白、SIRT6蛋白和SIRT7蛋白定位于细胞核，主要调节转录、末端着丝粒染色质结构、衰老以及代谢等生物学过程。此外，SIRT1蛋白在胞浆和线粒体中也存在。SIRT2蛋白主要定位于胞浆，与胞浆的微管蛋白相互作用，是调控细胞凋亡的重要因子之一；SIRT3蛋白、SIRT4蛋白和SIRT5蛋白定位于线粒体内，主要调节细胞能量代谢过程中关键蛋白的乙酰化修饰，并在细胞氧化磷酸化、三羧酸循环、脂肪酸有氧氧化及氨基酸降解等生物学过程中发挥着重要作用。

CD258蛋白又名肿瘤坏死因子超家族成员14(Tumor necrosisfactorsuperfamily member 14，TNFSF14)、T细胞上可诱导表达的、与单纯疱疹病毒糖蛋白竞争结合单纯疱疹病毒侵入受体的淋巴毒素同源类似物[Homologous to lymphotoxin，inducible expression，competes with herpes simplex virus(HSV)glycoprotein Dfor HSV entry mediator(HVEM)，a receptor expressed on T lymphocytes，LIGHT]或HVEM配体(Herpesvirusentry mediator-ligand，HVEM-L)。CD258蛋白主要表达在活化的T细胞、B细胞、自然杀伤(Natural killer，NK)细胞、未成熟的树突状细胞(Immaturedendritic cells，im DC)和单核细胞表面，有3种存在形式:全长型包含240个氨基酸残基、相对分子质量29ku的2型跨膜糖蛋白；由204个氨基酸残基组成、缺少跨膜区并仅激活T淋巴细胞的非糖基化蛋白及细胞表面金属酶剪切作用下可溶性的CD258蛋白。CD258蛋白介导的信号通路与炎症性及自身免疫性疾病的发生、发展、移植物抗宿主病、病原体感染以及肿瘤的免疫调节有密切关系。

发明内容