[发明专利]基于伊立替康和尼拉帕利的超分子纳米药物的制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种基于伊立替康和尼拉帕利的超分子纳米药物及其制备方法和应用。该纳米药物是利用动态超分子自组装方法，由伊立替康和尼拉帕利分子通过氢键，疏水范德华力等超分子作用力自发组装形成的一个稳定、具有规则几何外观的超分子纳米结构。本发明形成的超分子纳米药物能显著增强结直肠细胞对伊立替康的敏感性，在结直肠细胞内诱导形成的DNA损伤数量显著多于单独的化疗药伊立替康。本发明的超分子纳米药物不仅可以在体外诱导结直肠癌细胞的死亡，也可以经静脉注射后发挥体内结直肠癌的治疗。

技术领域

本发明涉及纳米药物开发技术领域，具体地，涉及一种基于伊立替康和尼拉帕利的超分子纳米药物的制备方法和应用。

背景技术

伊立替康是一种喜树碱半合成衍生物，主要用于晚期转移性结直肠癌的治疗。该药通过抑制肿瘤细胞DNA复制所必须的拓扑异构酶Ⅰ，诱导DNA单链损伤，阻断DNA复制而产生细胞毒性。尼拉帕利作为一种PARP抑制剂，能够抑制肿瘤细胞DNA单链损伤的修复，导致单链损伤的蓄积，引发DNA双链断裂，在同源重组修复缺陷的肿瘤中可以产生合成致死作用。伊立替康和尼拉帕利分别影响肿瘤细胞DNA的损伤和修复阶段，两药联合应用具有协同性的抗肿瘤活性。由于目前的临床化疗方案对于晚期转移性结直肠癌的治疗效果较差，故而设计并制备一种基于两药的自组装纳米分子药物具有重要的临床应用价值。

发明内容

本发明的目的在于针对化疗药物伊立替康及传统的晚期结直肠癌化疗方案治疗效果差、容易发生耐药、不良反应多等问题，基于化疗药物的分子结构及药理机制，设计制备一种基于伊立替康和尼拉帕利的超分子聚合物。

根据本发明的一个方面，提供一种用于治疗结直肠癌的超分子纳米药物，所述超分子纳米药物包括伊立替康和尼拉帕利。

在本发明提供的超分子纳米药物中，所述伊立替康和所述尼拉帕利的摩尔比为1:2～1:3。

根据本发明的另一方面，还提供一种基于伊立替康和尼拉帕利的超分子纳米药物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

S1、将伊立替康和尼拉帕利分别溶解在二甲基亚砜中，将两溶液充分混合，加入双蒸水，使用磁力搅拌器缓慢搅拌，待液体由混浊变澄清后，置于摇床上震荡；

S2、将步骤S1所得溶液超滤，去除有机溶剂；

S3、将超滤后的溶液冻干，获得所述纳米药物的固体粉末。

在本发明提供的制备方法中，在步骤S1中，所述伊立替康和所述尼拉帕利的溶液浓度为10mg/ml～50mg/ml；所述伊立替康和所述尼拉帕利的摩尔比为1:2～1:3；加入双蒸水体积为伊立替康和尼拉帕利混合溶液体积的20倍～100倍；磁力搅拌器搅拌速度为100rpm～300rpm，反应温度为室温；摇床震荡时间为1小时～3小时。

在本发明提供的制备方法中，在步骤S2中，所述超滤过程使用的超滤离心管的截留分子量为10000道尔顿，转速为3000g，时间10分钟。

根据本发明的再一方面，还提供如上所述的超分子纳米药物在结直肠癌治疗中的应用。

本发明的基于伊立替康和尼拉帕利的超分子纳米药物的制备方法和应用，具有以下有益效果：与传统的化疗药物相比，通过自组装形成的超分子纳米药物能够提高药物的生物利用度、增加药物的靶向性、改善药物的稳定性和控释效果，具有更好的治疗效果；因此，与伊立替康单药相比，本发明提供的基于伊立替康和尼拉帕利的超分子聚合物，在肿瘤细胞中诱导产生的DNA单链损伤数量显著增加，杀伤肿瘤细胞的效果显著增强，更容易被肿瘤细胞摄取，能够很好的用于结直肠癌的治疗中。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图：