[发明专利]改性琥珀酰壳聚糖、载药纳米颗粒及其制备靶向肝癌细胞药物中的应用

说明书

本申请公开了改性琥珀酰壳聚糖、载药纳米颗粒及其制备靶向肝癌细胞药物中的应用。该改性琥珀酰壳聚糖具有如式II～XI所示的分子结构。通过同时引入长链烷基和具有双羟基的氨基酸，由此使得制得的改性琥珀酰壳聚糖同时具有亲水、疏水等性能，由此表现出对索拉非尼的高效包封，并且有利于其缓释和热稳定。另外，本申请还通过体外细胞试验和肝癌荷瘤小鼠体内试验证实了由该类改性琥珀酰壳聚糖制得的载药纳米颗粒对于肝癌细胞的靶向性，并能够有效减少荷瘤小鼠肝脏肿瘤体积，起到真正抗肿瘤作用。

技术领域

本申请涉及改性壳聚糖技术领域，尤其涉及改性琥珀酰壳聚糖、载药纳米颗粒及其制备靶向肝癌细胞药物中的应用。

背景技术

壳聚糖及其衍生物具有无毒、良好的生物相溶性和可生物降解性以及在体内保留时间长等优点，近年来在医药领域已被广泛用于聚合物药物载体研究。由于壳聚糖的侧链上具有氨基，赋予其可与琥珀酸酐反应，在氨基葡萄糖单元的N端引入羧基可望实现对壳聚糖性能的有效。

然而，琥珀酰基的改造并不能有效满足壳聚糖作为一种药物载体的需要，比如如何提高其作为一种药物载体对药物的包封效果、靶向效果、释放效果等。

发明内容

有鉴于此，本申请的目的在于提供一种改性琥珀酰壳聚糖，以一定程度上解决上述技术问题之一。

第一方面，本申请实施例公开了一种改性琥珀酰壳聚糖，具有任一项所示的分子结构；

式II～式XI中，A+B+C+D＝100％。

在本申请实施例的改性琥珀酰壳聚糖分子结构中，A代表壳聚糖的琥珀酰基取代度，B代表壳聚糖的烷基化取代度，D代表乙酰基取代度。

在本申请实施例的改性琥珀酰壳聚糖分子结构中，A＝0.21～0.31，B＝0.11～0.18，D＝0.1。

第二方面，本申请实施例公开了第一方面所述的改性琥珀酰壳聚糖的制备方法，包括以下步骤：

获得乙酰基取代度不大于0.1的壳聚糖；

获得以所述的壳聚糖制得的琥珀酰基化壳聚糖；

获得烷基-琥珀酰基化壳聚糖，所述烷基-琥珀酰基化壳聚糖是由琥珀酰基化壳聚糖与3-氧代月桂醛进行反应得到；

获得改性琥珀酰壳聚糖，所述改性琥珀酰壳聚糖是由所述烷基-琥珀酰基化壳聚糖与天冬氨酸或谷氨酸反应得到。

在本申请实施例中，获得烷基-琥珀酰基化壳聚糖的步骤中，琥珀酰壳聚糖与3-氧代月桂醛反应的反应摩尔比为1:(2～7)，反应时长为14～18h。

在本申请实施例中，获得烷基-琥珀酰基化壳聚糖的步骤中，所述琥珀酰壳聚糖的乙酰基取代度不大于0.1，琥珀酰基取代度为0.21～0.31。

在本申请实施例中，获得改性琥珀酰壳聚糖的步骤中，天冬氨酸或谷氨酸与烷基-琥珀酰基化壳聚糖的反应摩尔比例为(13.3～32.3):1。

第三方面，一种由第一方面所述的改性琥珀酰壳聚糖自组装得到的载药纳米颗粒。

在本申请实施例提供的载药纳米颗粒中，还包括负载的索拉非尼。

第四方面，本申请实施例公开了第一方面所述的改性琥珀酰壳聚糖、第二方面所述的制备方法制得的改性琥珀酰壳聚糖、或第三方面所述的载药纳米颗粒在制备靶向肝癌细胞药物中的应用。

与现有技术相比，本申请至少具有以下有益效果：

本申请以经过充分脱乙酰化的壳聚糖为基础，先后进行琥珀酰化、烷基化和氨基酸化，由此制得了一类同时具有琥铂酸基、烷基和氨基酸的改性壳聚糖，其分子结构如式II～XI所示。