[发明专利]VHPKQHR肽修饰的超小纳米氧化铁粒子的制备和应用

说明书

本发明属于T₁加权的MR成像造影剂领域，公开了VHPKQHR肽修饰的超小纳米氧化铁粒子的制备以及其在制备靶向类风湿性关节炎T₁加权磁共振成像药物中的应用。本发明合成了一种简单、低成本、低毒的可靶向RA的T₁加权MRI造影剂UVHP(USPIO结合VHP)，其靶向VCAM‑1，可能有助于早期RA诊断，并在T₁加权MRI中产生高对比度。UVHP成本低、方法简单、毒性低，具有临床T₁加权MRI造影剂的应用潜力。

技术领域

本发明属于T₁加权的MR成像造影剂领域，特别涉及VHPKQHR肽修饰的超小纳米氧化铁粒子的制备以及其在制备靶向类风湿性关节炎T₁加权磁共振成像药物中的应用。

背景技术

类风湿性关节炎(RA)是一种慢性全身性免疫疾病(Firestein，2003)，其全球患病率为0.5％-1％(Abdel-Nasser et al.，1997；Kvien，2004)。早期诊断和正确治疗可以有效降低RA患者的发病率(Luo et al.，2018)。常规放射照相、计算机断层扫描、超声检查和磁共振成像(MRI)是RA的常用成像方法(et al.，2008)。由于组织的高分辨率，MRI可能是临床上用于RA早期诊断的最理想的方法之一(Hou et al.，2020；etal.，2008)。

MRI造影剂根据作用原理分为纵向弛豫造影剂(T₁加权造影剂)和横向弛豫造影剂(T₂加权造影剂)(Zhao et al.,2021)。T₁加权造影剂缩短组织纵向弛豫时间，增强信号；T₂加权造影剂缩短了组织的横向弛豫时间并减弱了信号。由于使用对比剂使T₂信号降低，T₁信号变亮，T₂造影剂的高磁矩可能导致磁化率伪影(Na et al.，2009；Zhou et al.，2020)，人类视觉更喜欢明亮的信号，T₁造影剂在临床环境中比T₂更普遍使用。

临床常用的T₁造影剂包括Gd-DTPA(gadopentetate meglumine)(Carr et al.,1984)、Gd-DOTA(Dotarem)(Meyer et al.,1988)等Gd型造影剂，以及Mn-DPDP(mangafodipir)(Jynge et al.，2020)、MnCl₂和其他Mn造影剂。然而，这些造影剂没有选择性，基于Gd的造影剂可能具有肾毒性(Prince et al.，2008)。由于造影剂可以提高MRI的敏感性(Caravan,2006)，因此有必要寻找一种造影剂用于RA的早期靶向诊断。

超顺磁性氧化铁纳米粒子(SPIO)和超小超顺磁性氧化铁纳米粒子(USPIO)在欧美国家是已用于临床的T₂造影剂(Zhao et al.,2021)。由于自旋倾斜效应，USPIO随着粒径的减小而表现出磁化强度的降低，这有效地缩短了水质子的T1弛豫时间。因此，USPIO可用于改善T₁加权MRI信号(Chen et al.，2020)。粒径小于5nm的USPIO作为MRI T₁造影剂越来越受到研究人员的关注(Zhou et al.,2020)。

Simon等人比较了涂有羧基葡萄糖和GD-DTPA的3.0nm USPIO对关节炎的成像性能。研究表明USPIO具有更长的血液半衰期和更显著的T1对比度(Simon et al.，2006)。Li等人设计了一种T₁/T₂加权造影剂光寻址超小Fe₃O₄纳米粒子，其通过叶酸靶向关节炎中的巨噬细胞。405nm激光照射后，纳米颗粒形成纳米团簇，导致T₁加权MRI变为T₂加权MRI(Li etal.，2019)。