[发明专利]基于m6A特征基因的肝癌预后风险模型及其应用

说明书

本发明涉及生物医学领域，涉及基于m6A特征基因的肝癌预后风险模型及其应用。本发明提供了一种基于m6A调控的可预测免疫和抗血管治疗疗效的新型肝癌预后风险模型，所述肝癌预后风险模型根据对B2M、LCAT、SMOX、TLL2DPH2的表达量的检测结果，预测肝癌患者的预后。

技术领域

本发明涉及生物医学领域，涉及基于m6A特征基因的肝癌预后风险模型及其应用。

背景技术

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是最常见的恶性肿瘤之一，是全球癌症相关死亡的第三大原因。由于起病隐匿，预后差，缺乏特异性，多数患者确诊时已到了晚期。传统的治疗手段，如手术切除、肝移植、放疗、化疗等治疗作用有限，未能使患者明显受益。只有少数患者受益于如索拉非尼的一线治疗，而又在六个月内出现了显著的耐药性。晚期肝癌的联合治疗临床试验包括IMbrave150Ⅲ期(阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗)，ORIENT-32Ⅲ期(信迪利单抗+贝伐珠单抗联合治疗)和KEYNOTE-524Ⅰb期研究(帕博利珠单抗+仑伐替尼联合治疗)，以上联合治疗已经将中位无进展生存期(median Progression-Free Survival，mPFS)提高到4.6～9.3个月。

肿瘤微环境(Tumor microenvironment，TME)由各种免疫细胞、炎症细胞、内皮细胞、成纤维细胞和非细胞成分(包括细胞因子和趋化因子)组成。TME在抗肿瘤、免疫逃逸、肿瘤复发和转移中起着至关重要的作用。

N6-甲基腺苷(m6A)是mRNA和非编码RNA中的一种常见RNA修饰，可以影响RNA剪接、翻译、稳定性以及某些非编码RNA的表观遗传影响。m6A的形成和功能由甲基化转移酶(methyltransferase，也可称为Writers)、去甲基化酶(也可称为Erasers)和甲基化阅读蛋白(也可称为Readers)等共同参与。其中甲基化转移酶包括METTL3/14、WTAP和KIAA1429等，主要作用就是催化mRNA上腺苷酸发生m6A修饰。而去甲基化酶包括FTO和ALKHB5等，作用是对已发生m6A修饰的碱基进行去甲基化修饰。阅读蛋白主要功能是识别发生m6A修饰的碱基，从而激活下游的调控通路如RNA降解、miRNA加工等。越来越多的证据表明，m6A修饰可调节mRNA代谢、转运、稳定、降解，并进一步影响细胞生物学功能，如细胞增殖、干细胞分化、侵袭、转移和肿瘤稳态。此外，m6A修饰在调节肿瘤免疫微环境(TIME)中起着至关重要的作用。然而，m6A在HCC肿瘤免疫和血管生成微环境中的综合功能尚未得到充分认识。

尽管目前FDA批准的肝癌(HCC)抗血管生成药物索拉非尼(Sorafenib)和仑伐替尼(Lenvatinib)取得了不错疗效，但大多数患者很快就会产生耐药性。因此，亟需要一种可靠的预测指标，指导肝癌个体化治疗。

发明内容

我们在TCGA-LIHC训练集中构建了一种基于m6A调控的可预测免疫和抗血管治疗疗效的新型肝癌预后风险模型，并在TCGA-LIHC验证集和GSE76427中进行了验证。我们已经证明，高m6Asig评分与预后不良相关。

另外，在两个独立的免疫治疗数据集中证实了m6Asig评分的预测免疫治疗疗效的效果。另外，还验证了m6Asig评分在预测药物敏感性中的应用；

m6Asig评分与抗血管生成药物敏感性呈负相关，另外，还验证了VEGFR和m6Asig联合后预测肝癌患者预后的效果。

第一方面，本发明提供了一种肝癌(肝细胞癌，hepatocellular carcinoma，HCC)的预后标志物组合、包括所述预后标志物组合预后模型、以及该模型的构建方法。

所述预后标志物组合包括：B2M、LCAT、SMOX、TLL2和DPH2。

优选地，所述预后模型根据以下公式计算风险值：

风险值(m6Asig评分)：具体为