[发明专利]一种依折麦布杂质的合成方法

说明书

本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种依折麦布杂质的合成方法，具体步骤为：步骤1，将化合物①溶解在有机溶剂A中，加入碱，在25～120℃条件下，反应8～200小时；步骤2，将步骤1制得的产物化合物②溶解在有机溶剂B中，加入脱硅迷试剂，在25～80℃条件下，反应5～48小时，制得产物化合物③；本发明提供了一种全新的依折麦布杂质的合成方法，使用的原料简单易得，市场有售；本发明的合成方法工艺设计合理，操作过程简单，使用的原料便宜，产率高，成本低。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种依折麦布杂质的合成方法。

背景技术

依折麦布(Ezetimibe)化学名为：1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-羟基苯基)-2-丙内酰胺，CAS：163222-33-1，具体的结构式如下：

依折麦布是2002年在德国和美国上市的，通过抑制胆固醇的吸收而减少肠道胆固醇转运至肝脏，减少其储存；能加强血液中胆固醇的清除，从而降低血浆胆固醇水平的药物.

依折麦布又称依泽替米贝、依替米贝，是由先灵葆雅公司和默克公司共同研制开发的首个选择性胆固醇吸收抑制剂，本品是第一个获得美国FDA批准上市的胆固醇吸收选择性抑制剂类药物。商品名“益适纯”，“EZETROL”。依泽替米贝是一类新型的选择性胆固醇吸收抑制剂，也是第一个肠道胆固醇吸收的选择性抑制剂，其作用机制与其它降脂药物(如：他汀类、胆酸螯合剂、苯氧酸衍牛物和植物性固醇酯化物)不同，本品通过与小肠刷状缘膜小囊泡上膜蛋白(相对分子质量145X103)结合，抑制小肠对饮食中和经胆汁输送到肠道中的胆固醇的吸Chemicalbook收，降低血清和肝脏中的胆固醇含量。与胆酸鳌合剂不同，依泽替米贝不影响胆固醇酯、其他甾类(如牛黄胆酸)、三酰甘油和脂溶性维生素的吸收。其药理作用与乙酰辅酶A-胆固醇乙酰转移酶(ACAT)的抑制及LDL受体(清道夫受体)的表达与否无关。依泽替米贝被吸收后在肝脏中与葡萄糖醛酸结合后经肝肠循环，几乎特异地定位于小肠黏膜细胞。本品可单独或与HMG—CoA还原酶抑制剂(他汀类)联合应用于治疗原发性(杂合子家族性或非家族性)高胆固醇血症、纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)、纯合子谷甾醇血症(或植物甾醇血症)。

依折麦布的杂质是在依折麦布合成工艺中产生的一种杂质，杂质的含量可能对药物的药理学和药物动力学产生影响。杂质的偏多会使药物的含量偏低，同时也会是药物的活性降低，毒副作用明显增加。本发明可以为药物杂质的研究提供杂质对照品，从而推进药物杂质的研究。为提高依折麦布药品的质量标准，保障广大人名群众的用药安全，具有积极的意义。

发明内容

本发明解决现有技术中存在的上述技术问题，提供一种依折麦布杂质的合成方法。

本发明的技术方案如下：

一种依折麦布杂质的合成方法，工艺路线如下：

优选地，所述合成方法的具体步骤为：

步骤1，将化合物①溶解在有机溶剂A中，加入碱，在25～120℃条件下，反应8～200小时；

步骤2，将步骤1制得的产物化合物②溶解在有机溶剂B中，加入脱硅迷试剂，在25～80℃条件下，反应5～48小时，制得产物化合物③。

优选地，所述步骤1中，化合物①与有机溶剂A的体积比是1:5～1:30，优选体积比是1:10。

优选地，所述步骤1中有机溶剂A为乙腈，二氧六环，甲醇，乙醇或N,N-二甲基甲酰胺，优选为N,N-二甲基甲酰胺。

优选地，所述步骤1中，所用的碱为碳酸钾，三乙胺，氢氧化钾和叔丁醇钾.优选为叔丁醇钾。