[发明专利]一种N-保护的3，4-去氢-L-脯氨酸酯的合成方法

权利要求书

1.一种N-保护的3，4-去氢-L-脯氨酸酯的合成方法，其特征在于，按照如下的步骤进行：

步骤一：使用式Ⅰ化合物为起始原料，反应得到中间体式Ⅱ化合物；

步骤二：中间体式Ⅱ化合物在碱性条件下发生反应生成中间体式Ⅲ化合物；

步骤三：中间体式Ⅲ化合物反应成酯得到式IV化合物，即N-保护的3，4-去氢-L-脯氨酸酯；

R₁选自氨基保护基；

R₂选自氟、氯、溴、碘，或取代的磺酰基，所述取代的磺酰基选自C_1-6烃基取代的磺酰基、苯磺酰基，所述苯磺酰基的苯环可以被1-3个C_1-6烃基、C_1-6烷氧基、卤素、硝基所取代；

R₃选自C_1-10直链或支链烃基、C_3-10环烃基、C_6-10芳基或杂芳基，所述C_1-10直链或支链烃基可以被1-3个卤素原子或C_3-6环烃基、苯基、甲基苯基、乙基苯基取代，所述C_3-10环烃基、C_6-10芳基或杂芳基可以被1-3个C_1-6烃基、烷氧基、卤素或硝基所取代。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：

R₁选自Boc，Cbz，Bn，Bz,Fmoc，Alloc，Teoc，Ts，Tfa，Trt，Dmb，PMB或Pht，优选Boc；

R₂选自甲磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，丁基磺酰基，苯磺酰基，对甲苯磺酰基，对甲氧基苯磺酰基，2-氯苯磺酰基，2-氟苯磺酰基，2,6-二氯苯磺酰基，2,4,6-三氯苯磺酰基，4-溴-2-氯苯磺酰基，2,3-二氯苯磺酰基，3-氯苯磺酰基，3,5-二氯苯磺酰基，4-氯苯磺酰基，2,4,5-三氯苯磺酰基，2,4-二氯苯磺酰基，3,4-二氯苯甲基磺酰基，5-氯-2,4-二氟苯磺酰基，4-氯-3-硝基苯磺酰基，3-溴苯磺酰基，2-溴苯磺酰基，4-溴苯磺酰基，4-溴-3-氟苯磺酰基，4-溴-2-氟苯磺酰基，4-氟苯磺酰基，4-硝基苯磺酰基，2-硝基苯磺酰基，3-硝基苯磺酰基，进一步优选为对甲基苯磺酰基；

R₃优选甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，2-仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，叔戊基，正己基，环己基，苯基，苄基，4-甲氧基苄基，4-硝基苄基，二苯甲基，三苯甲基，4-吡啶甲基，β,β,β-三氯乙基，β-甲基-硫代乙基，β-对甲苯磺酰乙基，β-对硝基苯基硫代乙基，三甲基硅基，叔丁基二甲基硅基，三乙基硅基，炔丙基；特别优选甲基、乙基。

3.据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤一的反应溶剂为水，式I化合物直接和反应试剂反应；或者步骤一的反应溶剂为有机溶剂，式I化合物先用新戊酰氯保护羧基，之后再与反应试剂反应，新戊酰基后处理过程中水解除去。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，反应溶剂为水时，步骤一反应完成后，通过酸化处理，过滤，干燥后即得到式II化合物；反应溶剂为有机溶剂时，需进行酸解，萃取。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤二的反应温度为-20～60℃，进一步优选为10-30℃。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤二所用的反应溶剂选自丙酮、乙腈、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，1,3-二甲基-2-咪唑啉酮之中的一种或多种的混合物，进一步优选为乙腈。