[发明专利]一种N-保护的3，4-去氢-L-脯氨酸酯的合成方法

说明书

本发明提供一种N‑保护3，4‑去氢‑L‑脯氨酸酯的合成方法，合成路线采用市场供应充足、易于获得的N‑保护的L‑羟基脯氨酸为原料，通过三步反应得到产品。本发明原料易得，操作简便，整体收率高，三废可控，环境友好，易于工业化生产。本发明具有重要的社会价值和经济价值，同时为下游产品的生产以及相关药品的工业生产和成本控制提供了保障。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，特别涉及一种医药中间体的合成方法，具体是一种N-保护的3，4-去氢-L-脯氨酸酯的合成方法。

背景技术

N-保护-3，4-去氢-L-脯氨酸酯是一种重要的医药合成中间体，用于构建多种药物的母核结构。例如辉瑞的口服药物PAXLOVID，从逆合成分析和文献检索看，化合物N-保护的3，4-去氢-L-脯氨酸酯是该药物分子的关键中间体。其中，最常使用的是N-BOC-3，4-去氢-L-脯氨酸甲酯，分子式为C₁₁H₁₇NO₄，分子量为227.26，CAS号为74844-93-2。所以，N-保护的3，4-去氢-L-脯氨酸酯的合成工艺产业化研究，具有十分重要的社会效益，广阔的市场前景和经济价值。

现有技术中已有较多关于此类化合物合成的记载，但是目前仍然难以产业化，技术困难在于其含有一个手性中心和一个不饱和五元环结构，因此要求反应条件温和，以防消旋、氧化或开环；此外，作为中间体，对生产成本敏感，原料成本和分离纯化成本都要尽可能降低。

文献报道，N-Boc-3，4-去氢-L-脯氨酸酯的合成方案主要有以下两种：

合成路线1：

路线1的缺陷主要在于：第一步用到了剧毒品MsCl，不具备工业化生产优势；消除步骤为了消除条件温和，保证手性纯度，采用了有机硒试剂，但是试剂昂贵；第三步双氧水氧化条件剧烈不易控制。此外，由于起始原料选择了Boc保护的脯氨酸甲酯，其每一步分离纯化都较为困难，不用柱层析很难分离，不利于工业化生产。

合成路线2：

路线2用烯烃复分解反应引入了双键，接着用酶拆分选择性的水解得到了所需要构型的羧酸，最后可以甲基化制成N-Boc-3，4-去氢-L-脯氨酸酯。该路线试剂成本较高，且烯烃复分解反应引入了重金属；酶拆分损失了一部分物料，收率低，因此不适合这个化合物的生产。

因此，如何优化N-Boc-3，4-去氢-L-脯氨酸酯的制备及纯化方法，以达到适宜工业化放大的工艺，是当前需要解决的技术问题。

发明内容

鉴于以上所述合成方法的短缺，本发明的目的在于提供一种N-保护-3，4-去氢-L-脯氨酸酯的合成方法，用于解决现有技术中的问题。

本发明提供一种N-保护-3，4-去氢-L-脯氨酸酯的合成方法，反应式如下：

步骤一：使用式Ⅰ化合物为起始原料，反应得到中间体式Ⅱ化合物；

步骤二：中间体式Ⅱ化合物在碱性条件下发生离去反应生成中间体式Ⅲ化合物；

步骤三：中间体式Ⅲ化合物反应成酯得到式IV化合物，即N-保护的3，4-去氢-L-脯氨酸酯；

R₁选自氨基保护基；所述氨基保护基选自Boc，Cbz，Bn，Bz,Fmoc，Alloc，Teoc，Ts，Tfa，Trt，Dmb，PMB或Pht。优选Boc。