[发明专利]一种恩格列净中间体的合成方法

权利要求书

1.一种恩格列净中间体的制备方法，其结构式如下：

其特征在于，所述恩格列净中间体的制备方法包括以下步骤：

(1)、由(S)-3-羟基四氢呋喃与苯酚在BINAP和MTAD作用下生成(S)-3-苯氧基四氢呋喃；

(2)、(S)-3-苯氧基四氢呋喃与2-氯-5-碘苯甲酸酰化反应得到2-3(5-碘-2-氯苯基)[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲酮；

(3)、化合物2-3(5-碘-2-氯苯基)[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲酮还原反应得到(S)-3-(4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的反应溶剂为四氢呋喃、乙腈中的一种或多种的混合溶剂，优选为四氢呋喃。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的反应溶剂为四氢呋喃、二甲亚砜、DMF中的一种或多种的混合溶剂，优选为四氢呋喃和二甲亚砜的混合溶剂。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的中酰化剂为TsCl(对甲苯磺酰氯)，反应温度为室温。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)的反应溶剂为二氧六环、TBME(甲基叔丁基醚)、乙二醇二乙醚(DME)中的一种或多种的混合溶剂，优选为二氧六环。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)的催化剂为三乙胺和EDTA(N，N-二异丙基乙胺)，优选为EDTA。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述恩格列净中间体的制备方法进一步包括以下步骤：

1)在THF(四氢呋喃)中加入苯酚、BINAP(联萘二苯膦)和(S)-3-羟基四氢呋喃，逐滴添加MTAD(N-甲基-1，2，4-三唑啉-3，5-二酮)，室温下将溶液搅拌过夜，反应结束后，过滤、浓缩、萃取和纯化后得到(S)-3-苯氧基四氢呋喃；

2)在四氢呋喃和二甲亚砜的混合溶液中，依次加入2-氯-5-碘苯甲酸、(S)-3-苯氧基四氢呋喃和TsCl，室温搅拌，缓慢地滴加EDTA，TLC显示反应1h后完成，在室温下用稀酸调pH为中性，减压除去溶剂，抽滤，水洗后干燥得白色固体；

3)将步骤2)的产物加入到干燥的二氧六环中，加入氯化锌，再向该混合液中加入硼氢化钠，室温下搅拌2h，经HPLC分析测定其转化情况，待反应完全后，使用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂得目标产物。