[发明专利]一种恩格列净中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种恩格列净关键中间体的合成方法。本发明采用由(S)‑3‑羟基四氢呋喃与苯酚在BINAP和MTAD作用下生成(S)‑3‑苯氧基四氢呋喃，然后与2‑氯‑5‑碘苯甲酸酰化反应得到2‑3(5‑碘‑2‑氯苯基)[4‑[[(3S)‑四氢‑3‑呋喃基]氧基]苯基]甲酮，最后还原得到(S)‑3‑(4‑(5‑碘‑2‑氯苄基)苯氧基)四氢呋喃。该方法与现有技术相比，反应步骤短，条件温和，后处理简单，产品的收率高。

技术领域

本发明涉及一种恩格列净中间体(3S)-3-[4-[(5-碘-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃的合成方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

恩格列净(empagliflozin)是勃林格殷格翰和礼来联合开发的一种钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT2)抑制剂，于2014年5月首先获得欧洲药物管理局批准上市，2014年8月获得美国FDA批准上市，2014年12月获日本药品与医疗器械管理局批准上市，2017年9月获准在中国上市，可用于治疗2型糖尿病。作为一种高选择性的SGLT2抑制剂，恩格列净拥有独特的不依赖胰岛素的降糖途径，即通过减少葡萄糖在肾脏的重吸收而从尿中直接排糖，除具有明确的降糖效果外，还能带来减轻体重、降低血压、降低尿酸的益处。化学名称：(1S)-1，5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，恩格列净分子式：C23H27ClO7，分子量:450.91。化学结构式如下：

原研专利CN102574829A公开了一种恩格列净的合成方法，其合成路线如下所示。

其中，化合物V.1是(3S)-3-[4-[(5-碘-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃，作为恩格列净的重要中间体，其合成方法主要有以下几种：

1)中国专利CN107311962A公开了一种(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃的合成方法，合成路线如下所示。

该合成方法采用了简单易得的4-氟甲苯作为起始原料，合成路线较短，但是该合成路线的第1-2步反应及后处理步骤较为繁琐，有待进一步改善。

2)中国专利CN108178751 A公开了一种恩格列净中间体的合成方法，该合成方法以4-羟基苄基氯为起始原料，依次与甲基磺酰氯、(S)-3-羟基四氢呋喃进行反应后得到化合物Ⅲ，然后再与4-碘苯胺进行反应得到化合物Ⅳ，最后经重氮化反应后再与氯化亚铜反应得到(S)-3-(4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃。

该合成路线较短，但产率较低，不利于工业生产。

发明内容

针对现有技术中的上述技术问题，提供了一种新的恩格列净中间体的合成方法。

本发明提供一种技术方案：一种恩格列净中间体-(S)-3-(4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃的合成方法，包括以下步骤：

(1)、由(S)-3-羟基四氢呋喃与苯酚在BINAP和MTAD作用下生成(S)-3-苯氧基四氢呋喃；

(2)、(S)-3-苯氧基四氢呋喃与2-氯-5-碘苯甲酸酰化反应得到2-3(5-碘-2-氯苯基)[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲酮；

(3)、化合物2-3(5-碘-2-氯苯基)[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲酮还原反应得到(S)-3-(4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃。