[发明专利]一类内源性核苷M1

说明书

本发明属于化学合成领域，具体地，公开了一类内源性核苷M₁dG及其衍生物的合成方法及其应用。所述内源性核苷M₁dG及其衍生物的结构式为：戊糖上的取代基团如下：当R³＝H时，R¹＝R²＝乙酰氧基、苯甲酰氧基或羟基；当R¹＝R²＝R³时，R¹＝乙酰氧基、苯甲酰氧基或羟基；当R²＝R³＝乙酰氧基时，R¹为碘、溴、叠氮基或硫代乙酰基；当R²＝R³＝羟基时，R¹为碘、溴、叠氮基或巯基；该合成使用对环境相对友好的AcOH作为溶剂，Ac₂O为添加剂，1,1,3,3‑四甲氧基丙烷连接鸟苷上的亚氨基并发生环合，从而构建了一系列结构新颖的内源性核苷M₁dG及其衍生物。实验过程操作简单、方便、收率高、化学选择性好，能高效地构建了一系列结构新颖的内源性核苷M₁dG及其衍生物，为此类化合物的合成提供了新的方法与思路。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体地，涉及式(I)所示的一类内源性核苷M₁dG及其衍生物的合成方法及其应用。

背景技术

恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，恶性肿瘤的防治也一直是医学界关注的重要课题。化学药物治疗是对抗恶性肿瘤的有效方法，其中，核苷类似物是一类重要的抗肿瘤药物。核苷类似物为抗代谢物，其结构主要为嘧啶或嘌呤核苷的衍生物，主要作用机制是通过特异性干扰肿瘤细胞中DNA的合成、影响RNA的转录过程或蛋白质的合成过程，或直接对这些大分子发生作用，来抑制肿瘤细胞的分裂增殖，使之凋亡。目前，在已上市的抗肿瘤药物中，核苷类化合物占据着非常重要的地位。自从1959年第一个核苷类药物问世以来，核苷类药物的合成研究引起了药物化学工作者的极大兴趣，在治疗人类重大疾病中发挥着巨大的作用。然而核苷类药物普遍具有毒性大、体内半衰期短、易诱发耐药株等缺陷，导致其临床应用受到很大限制。因此，利用有机合成手段发展新的方法简单高效地合成新型核苷类似物，筛选出更具开发价值的新型抗肿瘤药物有重要意义。

M₁G-脱氧核糖(M₁dG)是一种特殊的内源性稠环核苷，可能是人类癌症风险的标志物，由生命体内的嘌呤核苷(dG)与脂质过氧化或前列腺素生物代谢的副产物丙二醛反应生成，此三环核苷广泛存在于人体组织，如肝脏、血液细胞、胰腺中。M₁dG作为DNA损伤性的生物标志物，可以诱导细胞基因突变而引发癌变。因此，合成M₁dG及其衍生物作为开发新药的先导化合物具有重要意义。M₁dG在水溶液中不稳定，开环形成开环产物3-(2-脱氧-α-D-赤型-戊呋喃糖基)N2-氧代丙烯基鸟嘌呤，导致合成存在困难。传统的合成方法是利用2’-脱氧鸟苷与丙二醛或其活性等价物缩合，在酸性水溶液(HCl，KH₂PO₄)中缩合生成。通过酶催化、铜介导和7-甲基嘧啶基[1,2-a]-purin-10(3H)-one与偶联剂的SN₂反应合成稠环核苷衍生物的方法也有报道。然而，尽管过去几十年这一领域取得了一定进展，但所报道的方法仍存在一些问题，如反应条件苛刻、后处理繁琐、需要多步合成、底物应用范围窄、收率低等。目前，简单高效合成M₁dG及其衍生物的研究远远落后于对无附加环的核苷衍生物的合成。药物化学家参照内源性核苷M₁dG的结构，设计合成了不同类型的乙烯型稠环核苷(Ethenonucleosides,EN)化合物，希望寻找具有高抗癌或抗病毒活性的先导化合物。

内源性核苷M₁dG与乙烯型三环核苷