[发明专利]一种负载双毒素的抗体药物偶联物及其应用

权利要求书

1.一种具有以下结构式的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐，

其中：

Ab为抗体或抗原结合片段；

S为所述Ab上的链间二硫键打开后形成的巯基残基中的硫原子；

Aa为包含一个或多个氨基酸的氨基酸单元；

G为可选择的裂解单元，且所述的裂解单元G选自如下结构：

D₁为MMAF；

D₂是不同于MMAF的第二活性药物单元，且所述的第二活性药物单元D₂选自MK4827、SN38；

p为选自1、2、3、4、5、6、7、8的整数。

2.根据权利要求1所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述Ab为鼠、嵌合、人源化、或全人抗体的完整或抗原结合片段。

3.根据权利要求2所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述抗原结合片段包括Fab、Fab’、F(ab)₂、F(ab’)₂；所述抗体包括双特异性抗体、或多特异性抗体。

4.根据权利要求3所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述Ab具有人IgG1或者人IgG4抗体的Fc结构域和/或铰链区结构域或其部分氨基酸突变、替换、缺失形式。

5.根据权利要求1－4任一项所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的第一活性药物单元D₁选自以下结构或其药学上可接受的盐：

6.根据权利要求1所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的第二活性药物单元D₂选自MK4827，SN38或其药学上可接受的盐。

7.根据权利要求1所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的氨基酸单元Aa选自：-甘氨酸-、-丙氨酸-、-缬氨酸-、-亮氨酸-、-异亮氨酸-、-脯氨酸-、-苯丙氨酸-、-色氨酸-、-蛋氨酸-、-酪氨酸-、-丝氨酸-、-苏氨酸-、-半胱氨酸-、-天冬酰胺-、-谷氨酰胺-、-天冬氨酸-、-谷氨酸-、-赖氨酸-、-精氨酸-、-组氨酸-、-瓜氨酸-、-赖氨酸(三苯甲基)-、-赖氨酸(单甲氧基三苯甲基)-、-赖氨酸(芴氧羰基)-；缬氨酸-瓜氨酸-(-Val-Cit-)、-缬氨酸-丙氨酸-(-Val-Ala-)、-缬氨酸-赖氨酸-(-Val-Lys-)、-缬氨酸-赖氨酸(三苯甲基)-(-Val-Lys(Trt)-)、-缬氨酸-赖氨酸(单甲氧基三苯甲基)-(-Val-Lys(Mmt)-)、-缬氨酸-赖氨酸(芴氧羰基)-(-Val-Lys(Fmoc)-)、-缬氨酸-精氨酸-(-Val-Arg-)、-苯丙氨酸-瓜氨酸-(-Phe-Cit-)、-苯丙氨酸-赖氨酸-(-Phe-Lys-)、-苯丙氨酸-赖氨酸(三苯甲基)-(-Phe-Lys(Trt)-)、-苯丙氨酸-赖氨酸(单甲氧基三苯甲基)-(-Phe-Lys(Mmt)-)、-苯丙氨酸-赖氨酸(芴氧羰基)-(-Phe-Lys(Fmoc)-)、亮氨酸-瓜氨酸-(-Leu-Cit-)、-异亮氨酸-瓜氨酸-(-Ile-Cit-)、-苯丙氨酸-精氨酸-(-Phe-Arg-)；-苯丙氨酸-精氨酸-精氨酸-(-Ala-Arg-Arg-)；-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸-(-Gly-Gly-Phe-Gly-)、-甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-甘氨酸-(-Gly-Phe-Leu-Gly-)、-丙氨酸-亮氨酸-丙氨酸-亮氨酸(-Ala-Leu-Ala-Leu-)。

8.根据权利要求1所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的抗体药物偶联物选自如下结构，其中p为选自1、2、3、4、5、6、7、8的整数：

9.权利要求1-8中任一项所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防癌症的药物中的应用。