[发明专利]在染色质靶点处DNA链断裂的诱导在审
| 申请号： | 202180008284.7 | 申请日： | 2021-01-15 |
| 公开（公告）号： | CN114981424A | 公开（公告）日： | 2022-08-30 |
| 发明（设计）人： | 迈克尔·罗德尼·罗恩特里;詹姆斯·M·斯塔福德 | 申请（专利权）人： | 尼祖姆贝公司 |
| 主分类号： | C12N9/22 | 分类号： | C12N9/22;C07K19/00;A61P35/00 |
| 代理公司： | 上海瀚桥专利代理事务所(普通合伙) 31261 | 代理人： | 曹芳玲 |
| 地址： | 美国俄勒*** | 国省代码： | 暂无信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 染色质 靶点处 dna 断裂 诱导 | ||
1.一种物质组合物，包括：
编码肽的核苷酸构建体，所述肽至少包括：
被配置为与具有降低的表观遗传抑制模式的染色质结合的靶向结构域；以及
DNA 链断裂诱导结构域。
2.根据权利要求1所述的物质组合物，其特征在于，所述靶向结构域被配置为与和DNA甲基化不相关的组蛋白部分结合。
3.根据权利要求1所述的物质组合物，其特征在于，所述靶向结构域为甲基化敏感DNA结合结构域，被配置为与重复元件相关的第一DNA序列结合，所述DNA序列具有癌症特异性低甲基化模式。
4.根据权利要求3所述的物质组合物，其特征在于，所述与重复元件相关的第一DNA序列为长散布核元件(LINE)序列。
5.根据权利要求3所述的物质组合物，其特征在于，所述核苷酸构建体进一步编码第二肽，所述第二肽包括：
被配置为与重复元件相关的第二DNA序列结合的第二靶向域，所述第二DNA序列位于相对链上第一DNA 序列的阈值距离内；以及
DNA 链断裂诱导结构域。
6.根据权利要求1所述的物质组合物，其特征在于，所述DNA链断裂诱导结构域包括核酸酶结构域。
7.根据权利要求6所述的物质组合物，其特征在于，所述核酸酶结构域包括FokI核酸酶结构域。
8.根据权利要求1所述的物质组合物，其特征在于，所述DNA链断裂诱导结构域包括甲基化敏感核酸酶结构域。
9.根据权利要求1所述的物质组合物，其特征在于，所述核苷酸构建体是mRNA构建体。
10.根据权利要求1所述的物质组合物，其特征在于，所述核苷酸构建体是DNA构建体。
11.一种治疗具有降低的表观遗传抑制的哺乳动物细胞的方法，其特征在于，包括：
产生包括靶向结构域的肽，所述靶向结构域被配置为结合具有与DNA链断裂诱导结构域偶联的降低的表观遗传抑制模式；
将治疗剂量的所产生的肽导向细胞核；
通过将靶向结构域与细胞核的染色质结合，使 DNA 链断裂诱导结构域靠近所述细胞核的 DNA，从而在所述细胞核的 DNA 中产生双链断裂；以及
通过在细胞核 DNA 中累积阈值数量的双链断裂来触发细胞凋亡。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，还包括：
提供编码所述肽的核苷酸构建体；以及
诱导细胞内肽的产生。
13.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，将治疗剂量的所产生的肽导向细胞核包括将肽包装在组合物中，所述组合物包括一种或多种靶向细胞核的细胞表面受体的结合剂。
14.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述靶向结构域被配置为与DNA甲基化不相关的组蛋白部分结合。
15.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述靶向结构域为甲基化敏感DNA结合结构域，被配置为与重复元件相关并具有癌症特异性低甲基化模式的第一DNA序列结合。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，还包括：
产生第二肽，所述第二肽包括与第二靶向结构域偶联的第二DNA链断裂诱导结构域，所述第二靶向结构域被配置为与重复元件相关的第二DNA序列结合，所述第二DNA序列位于相对链上第一DNA序列的阈值距离内；以及
将治疗剂量的第二种产生的肽导向细胞核。
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