[发明专利]在染色质靶点处DNA链断裂的诱导

说明书

本公开的一个方面涉及物质组合物，所述物质组合物包括编码肽的核苷酸构建体，所述肽至少包括：被配置为与具有降低的表观遗传抑制模式的染色质结合的靶向结构域；以及DNA链断裂诱导结构域。当通过在染色质位点结合而积累时，链断裂诱导结构域可能导致DNA的特异性双链断裂，诱导表现出表观遗传抑制模式的细胞中的细胞死亡。

相关申请的交叉引用

本申请要求于 2020 年 1 月 17 日提交的美国临时申请号 62/962,766 的优先权，其全部内容通过引用并入本文作为参考。

背景技术

许多癌症类型与异常的表观遗传调节有关。肿瘤抑制基因通常通过表观遗传学下调而受到抑制，而生长和复制促进基因被上调。许多癌细胞类型发展出相似的表观遗传模式，导致不受控制的生长和失调。

发明内容

提供本发明内容以便以简化的形式介绍将在下面的详细描述中进一步描述的一些概念。本发明内容并非旨在标识所要求保护的主题的关键特征或必要特征，也不旨在用于限制所要求保护的主题的范围。此外，要求保护的主题不限于解决在本公开的任意部分中提到的任意或所有缺点的实现。

本公开的一个方面涉及物质组合物。该物质组合物包含编码肽的核苷酸构建体。所述肽至少包括被配置成结合至具有降低的表观遗传抑制模式的染色质的靶向结构域，和DNA链断裂诱导结构域。当通过结合染色质位点而累积时，链断裂诱导结构域可能会导致DNA 的特定双链断裂，从而诱导表现出降低的表观遗传抑制模式的细胞中的细胞死亡。

附图说明

图1示意性地说明了允许和抑制染色质包装的示例。

图2示出了包括与DNA链断裂诱导结构域偶联的甲基化敏感DNA结合结构域的示例性构建体。

图3示出了包含与DNA链断裂诱导结构域偶联的修饰敏感组蛋白结合结构域的示例性构建体。

图4示意性地示出了靶向癌细胞的物质的示例性组合物。

图5示出了用于治疗携带肿瘤的哺乳动物的示例性方法。

图6示出了通过低甲基化LINE-1元件的靶向诱导DNA损伤的实验数据。

具体实施方式

该具体实施方式提出了一种针对在许多癌症中发生的常见表观遗传变化的治疗方法，所述表观遗传变化包括组蛋白修饰的变化和重复 DNA 元件处胞嘧啶甲基化的丧失（“低甲基化”）。利用表观遗传抑制的这种丧失，可以进行精确影响异常细胞中的功能的治疗，而在健康的、适当调节的细胞中具有有限的活性。

典型的化疗剂，虽然通常对癌细胞有效，但经常受到对正常的、健康的细胞的“脱靶”不利影响的困扰。因此，开发新的化疗剂的主要目标是消除或最小化这些“脱靶”效应。实现这一目标的一种方法是通过靶向区分癌细胞与正常细胞的生物化学过程和/或事件。这种差异的一个例子是破坏大多数癌症中的正常 DNA 甲基化模式。这种失调可能表现为在基因组中特定位置处胞嘧啶甲基化的获得（高甲基化）和丧失（低甲基化）。

癌症中的基因特异性的高甲基化通常在与肿瘤抑制基因 (TSG) 的启动子相关的DNA 序列中发现。异常的高甲基化被认为是导致高甲基化 TSG 的转录被关闭或“沉默” 事件的表观遗传级联的重要部分。 TSG的沉默在肿瘤发生中起着显著和直接的作用。