[发明专利]用BET溴结构域抑制剂和二肽基肽酶4抑制剂的组合治疗和/或预防主要不良心血管事件(MACE)的方法

说明书

本文描述了用于通过向有需要的个体施用二肽基肽酶4(DPP‑4)抑制剂和式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物的组合来治疗和/或预防主要不良心血管事件(MACE)的方法，其中式(I)的变量如本文所定义。

本申请要求于2020年1月8日提交的美国临时申请第62/958,474号的优先权权益，所述美国临时申请的全部公开内容通过引用并入本文。

本公开涉及通过向有需要的个体施用二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂和式I化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物的组合来治疗和/或预防主要不良心血管事件(MACE)(包含非致死性心肌梗塞、心血管死亡、中风和因心血管疾病(CVD)事件而住院)的方法。

尽管使用了包含及时冠状动脉血运重建术、双联抗血小板疗法和强化降脂疗法在内的现代循证疗法，但在急性冠状动脉综合征(ACS)后，主要不良心血管事件(MACE)仍高频率复发。患有2型糖尿病(T2DM)的患者具有特定的高风险，并且代表约三分之一的ACS病例(Cannon等人2015；Schwartz等人2013；Schwartz等人2018)。二肽基肽酶4或DPP-4抑制剂是一类抑制酶DPP-4的口服糖尿病药物。这些疗法通过抑制肠促胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)的降解而起作用，并且因此可以潜在地通过多重效应影响葡萄糖调节(Thornberry和Gallwitz.2009)。在患有既定心血管疾病、糖尿病、慢性肾病和ACS的患者中，DPP-4抑制治疗已表现出心血管相关病症风险的非劣效性风险(Rosenstock等人2019；Green等人2015；Scirica等人2013；White等人2013)。然而，尚未表明DPP-4抑制剂可减少患有近期ACS的患者的MACE，并且此群体仍存在巨大的残余风险。最好的情况下，已表明，DPP-4抑制剂在评估DPP-4抑制剂的心血管安全性的临床试验中对MACE具有中性效应。例如，SAVOR-TIMI-53和EXAMINE表明，沙格列汀(saxagliptin)和阿格列汀(alogliptin)对心血管死亡、心肌梗塞或缺血性中风的3点MACE复合结果具有中性效应。类似地，在评估西格列汀(sitagliptin)的安全性的TECOS试验中，发现DPP-4抑制剂在3点[风险比(HR)0.99；95％置信区间(CI)0.89-1.10)和4点(HR 0.98；95％CI 0.89-1.08)MACE复合结果两者方面均不劣于安慰剂(Karagiannis等人2015)。

阿贝他酮(apabetalone，RVX-208或RVX000222)是与超末端(BET)蛋白(例如，BRD2、BRD3、BRD4和BRDT)的第二溴结构域选择性结合以预防BET蛋白易位并且由此抑制驱动慢性疾病的基因的转录的同类首创溴结构域和BET抑制剂(BETi)。最近完成的临床3期试验(BETonMACE；NCT02586155)在患有低HDL胆固醇(男性低于40mg/dL，女性低于45mg/dL)和近期ACS(之前7-90天)的2型糖尿病患者中评估了阿贝他酮(RVX-208)对MACE的影响。所有患者均接受了高强度或最大耐受他汀治疗。研究招募了2,425名患者并且评估MACE结果的全分析集(FAS)群体由2,418名患者组成。共有169名患者接受了RVX-208和DPP-4抑制剂两者；共有167名接受了DPP-4抑制剂，但未接受RVX-208；共有1,043名接受了RVX-208，但未接受DPP-4抑制剂；共有1,039名既未接受RVX-208，又未接受DPP-4抑制剂。