[发明专利]作为大麻素受体部分激动剂的吲唑衍生物

说明书

本公开内容包括一种或多种CB受体的外周部分激动剂，包括CB1的调节，具有和不具有CB2选择性。本公开内容的化合物可用于治疗由CB‑信号传递途径介导的疾病和障碍，包括、但不限于疼痛、胃肠道障碍、代谢障碍和肝障碍，诸如酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

联邦资助的研究

本发明在以下政府支持下完成：国家糖尿病以及消化和肾疾病研究所(theNational Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases,NIDDK)的编号R01 DK100414，和国家酒精滥用和酒精中毒研究所(the National Institute on AlcoholAbuse and Alcoholism,NIAAA)的编号R01 AA022235。政府享有本发明的某些权利。

对相关申请的交叉引用

本申请要求2020年1月30日提交的美国临时申请号62/967,713的权益和优先权，其内容通过引用整体并入本文。

发明领域

本发明提供了新颖的大麻素(CB)受体部分激动剂及其用途。本发明化合物被认为可用于治疗由涉及大麻素受体的生理学过程引起的疾病和病症，包括食欲控制、心血管调节、代谢综合征、肝疾病、疼痛调节、学习和记忆、胃肠道障碍、炎症性障碍和药物依赖性。

发明背景

大麻素CB1和CB2受体是内源性大麻素系统的组成部分，其参与许多重要的生理学过程诸如心血管调节、学习和记忆、食欲和疼痛控制。参见，例如，Mackie,K.Cannabinoidreceptors as therapeutic targets,Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.,46,101-122；Howlett,A.C.(2006)；Breivogel,C.S.；S.R.,C.；Deadwyler,S.A.；Hampson,R.E.；Porrino,L.J.Cannabinoid physiology and pharmacology:30years of progress,Neuropharmacology,47增刊1,345-358(2004)；和Di,M.；Bisogno,T.；De Petrocellis,L.Endocannabinoids:new targets for drug development,Curr Pharm Des,6,1361-80(2000)；关于这样的背景教导，每篇通过引用并入本文。

CB受体已被证明是许多障碍的可行靶标，所述障碍包括肥胖、药物成瘾、疼痛、炎症、胃肠道疾病、肝疾病、多发性硬化、精神病、精神分裂症和骨质疏松症。参见，Pertwee,R.G.The therapeutic potential of drugs that target cannabinoid receptors ormodulate the tissue levels or actions of endocannabinoids.AAPS Journal,7,E625-54(2005)；关于这样的教导，通过引用并入本文。迄今已经开发了CB1和CB2受体的宽范围的选择性和非选择性激动剂和拮抗剂。目前，经许可的大麻素药物都含有四氢大麻酚(Δ⁹-THC)，即植物大麻(cannabis)的主要对精神起作用的(psychoactive)成分或其合成类似物(大麻隆)；但是，由于其不良作用诸如大麻(marijuana)样振奋精神的作用(psychoactivity)和成瘾倾向，它们的处方有许多限制。CB1选择性拮抗剂/反向激动剂利莫纳班(SR141716A)最初被批准用于治疗肥胖，但后来由于自杀意念的风险而被撤销。由对精神起作用的效果导致的有限治疗窗口限制了CB介导的治疗剂的潜力。