[发明专利]作为HER2抑制剂的[1,3]二嗪并[5,4-d]嘧啶

说明书

本发明涉及新型[1,3]二嗪并[5,4‑d]嘧啶和式(I)的衍生物，其中基团R¹、R²、R³和R⁴具有权利要求书和说明书中给出的含义；它们作为HER2及其突变体的抑制剂的用途；含有此类化合物的药物组合物以及它们作为药剂，尤其是作为用于治疗和/或预防肿瘤疾病的药剂的用途。

技术领域

本发明涉及新型[1,3]二嗪并[5,4-d]嘧啶和式(I)的衍生物

其中基团R¹、R²、R³和R⁴具有权利要求书和说明书中给出的含义；它们作为HER2及其突变体的抑制剂的用途；含有此类化合物的药物组合物以及它们作为药剂，尤其是作为用于治疗和/或预防肿瘤疾病的药剂的用途。

背景技术

ERBB跨膜受体酪氨酸激酶(RTK)家族由四个成员EGFR(ERBB1)、HER2(Neu，ERBB2)、HER3(ERBB3)和HER4(ERBB4)组成，所述四个成员在发育过程中发挥重要作用(Citri等人,Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.,2006,7(7),505-516；Hynes等人,Curr.Opin.Cell.Biol.,2009,21(2),177-184；Wang,Z.,Methods Mol.Biol.,2017,1652,3-35)。在EGFR、HER3或HER4的细胞外结构域与其各自的配体结合以及随后ERBB家族成员的同源或异源二聚化时启动ERBB信号传导。尚未鉴定出配体的HER2是其他ERBB成员的优选的二聚化配偶体。一旦形成活性配体-受体复合物，则EGFR、HER2或HER4的细胞内酪氨酸激酶结构域通过自身磷酸化或转磷酸化被激活，并且随后引发信号转导级联反应，所述信号转导级联反应最显著地衔接有丝分裂原活化蛋白(MAP)激酶和/或磷酸肌醇3-激酶(PI3K)通路(Citri等人,Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.,2006,7(7),505-516；Hynes等人,Curr.Opin.Cell.Biol.,2009,21(2),177-184；Wang,Z.,Methods Mol.Biol.,2017,1652,3-35.)。

异常的ERBB信号传导牵涉在包括癌症或神经系统疾病在内的几种病理生理病症中。在癌症中，ERBB信号传导通过突变被过度激活，所述突变通过促进二聚化或将平衡移向激酶的活性构象异构体和/或通过扩增和随后的RTK过表达而使RTK具有组成型活性。两种致癌机制都会增加ERBB信号传导的净输出并且从而促进细胞存活、细胞生长和增殖(Arteaga等人,Cancer Cell,2014,25(3),282-303)。

在多种人类恶性肿瘤中观察到异常HER2信号传导。描述了蛋白质的细胞外、(近)膜和细胞内区域的致癌突变。总的来说，这些突变使HER2具有组成型活性，促进了癌症的发生、肿瘤的维持和生长(Connell等人,ESMO Open,2017,2(5),e000279)。类似地，HER2过表达增加了HER2信号传导，并且在包括乳腺癌、胃癌或肺癌在内的各种适应证中成为致瘤性转化和肿瘤维持的基础。

因此，干扰HER2致癌信号传导会导致抑制肿瘤生长。靶向疗法包括针对HER2的抗体(包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗)、针对HER2的抗体-药物缀合物(曲妥珠单抗-DM1(T-DM1，ado-恩美-曲妥珠单抗))和抑制HER2激酶结构域的小分子(阿法替尼、来那替尼、拉帕替尼)。

总之，由HER2致癌突变或HER2野生型扩增驱动的肿瘤可能受益于HER2特异性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。总的来说，HER2改变影响高达6％-7％的所有人类癌症，并且保留(sparing)EGFR野生型的TKI(酪氨酸激酶抑制剂)可能成为一种有效的治疗选择。