[发明专利]用于蛋白质降解的化合物、组合物和方法

说明书

本文公开了靶向SMARCA2、SMARCA4或BRM的化合物，其导致它们的降解。本文还公开了用于治疗相关病症和疾病的组合物和方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年2月12日提交的美国临时专利申请号62/975,529的权益，其全部公开内容通过引用并入本文。

背景技术

通过染色质重塑活性缺陷的转录异常调节在肿瘤发生中起重要作用。肿瘤外测序研究表明，多亚基SWI/SNF染色质重塑复合物在大约20％的人类癌症中发生突变，并包含两种相互排斥的ATP酶之一，SMARCA2或SMARCA4。先前的研究揭示了SMARCA2和SMARCA4之间的合成致死关系，其中SMARCA2高度依赖于SMARCA4缺陷的癌细胞。SMARCA4突变或表达缺失发生在许多癌症中，例如非小细胞肺癌。此外，使用生物学方法(如敲除或敲降)来中断SMARCA2对癌细胞是致命的。因此，SMARCA2或SMARCA4的靶向降解代表了治疗许多癌症的有吸引力的方法。然而，到目前为止，还没有针对SMARCA2或SMARCA4的小分子治疗方法被批准用于人类。

发明内容

在某些实施方案中，本公开提供了式I的化合物:

I

或其药学上可接受的盐，其中

A是

E是

X¹和X²各自独立地选自O、NR³和S；或者X¹或X²与L结合形成杂环基或杂芳基；或者X¹和X²都与L结合形成杂环基或杂芳基；

X³是O、NR³或S；

L包括亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基或亚杂芳基链或其组合，其包含1至35个碳原子，例如1至35个-CH₂-部分，任选地其中:

如果L包括含有1至35个-CH₂-部分的亚烷基，则至少一个，但不超过10个L的-CH₂-部分独立地被选自-C(＝O)-、-C(＝O)-NR⁴-、-NR⁴-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-NR⁴-C(＝O)-NR³-、-O-C(＝O)-NR⁴-、-NR⁴-C(＝O)-O-、-O-、-S-和–NR⁴-的部分取代，条件是L的-CH₂-部分的数目大于L的-C(＝O)-、-C(＝O)-NR⁴-、-NR⁴-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-NR⁴-C(＝O)-NR₃-、-O-C(＝O)-NR⁴-、-NR⁴-C(＝O)-O-、-O-、-S-和-NR₃-部分的总数,并且条件是在L的每个-C(＝O)-、-C(＝O)-NR⁴-、-NR⁴-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-NR⁴-C(＝O)-NR₃-、-O-C(＝O)-NR⁴-、-NR⁴-C(＝O)-O-、-O-、-S-和–NR⁴-部分之间有至少一个-CH₂-；R¹和R²各自独立地选自H、烷基、卤素、羟基、羟烷基、羧基、酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰氨基、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳烷基、磺酰胺、芳基、杂芳基、杂环基和芳烷基；