[发明专利]包含缓冲药物制剂的加压定量吸入器

说明书

本发明总体上涉及包含福莫特罗、二丙酸倍氯米松和格隆溴铵的气雾剂制剂，所述制剂被包含在有涂层的罐中，对于用在用于治疗呼吸系统疾病的加压定量吸入器中是特别有用的。

技术领域

本发明总体上涉及至少包含LABA、LAMA、皮质类固醇和推进剂的气雾剂制剂，所述制剂被包含在有涂层的罐中，对于用在呼吸领域所用的加压定量吸入器中是特别有用的。

背景技术

加压定量吸入器(pMDI)是众所周知的用于通过吸入向呼吸道施用药物产品的装置。pMDI装置通常呈现含有药物的罐(canister)(或如本文中称作的“罐(can)”)和具有接口管(mouthpiece)的致动器(actuator)壳体。所述罐通常与计量阀组件卷边压接(crimped)。取决于活性成分和另外组分诸如赋形剂、酸和类似物，最终的pMDI制剂可以呈溶液或悬浮液的形式。溶液通常意指基本上没有沉淀物或颗粒，而悬浮液通常表示具有一些不溶物质或沉淀物的制剂。pMDI装置可以使用推进剂来将含有药物产品的微滴作为气雾剂驱逐至呼吸道。多年来，在这方面使用的优选推进剂是含氯氟烃衍生物，其通常称作氟利昂(Freon)或CFC，诸如CCl3F(氟利昂11或CFC-11)、CCl2F2(氟利昂12或CFC-12)和CClF2-CClF2(氟利昂114或CFC-114)。由于完全地和部分地卤化的含氯氟烃具有影响地球的保护性臭氧层的全球变暖潜力(Global Warming Potential，GWP)的临界值的国际担忧，许多国家加入了协议“蒙特利尔议定书(Montreal Protocol)”，该协议规定它们的制造和应用应当受到严格限制并最终完全淘汰。结果，已经鉴定出氢氟代烷烃(hydro fluoroalkanes)(HFA)、尤其是1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134a)和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227a)并在制药部门(sector)中将其接受为CFC的替代物。此后，氢氟代烷烃推进剂HFA134a和HFA227a已经被广泛地用在呼吸领域中，特别是考虑到它们的效力和与许多活性成分诸如皮质类固醇、LABA或抗毒蕈碱样药物的相容性。

尽管所述HFA推进剂具有效力和尽管它们被广泛用在许多已经面市的药学药物中，但是，一直在考虑获得推进剂的替代类别和获得有效pMDI装置的替代方式的可能性。作为在该意义上的一般参考文献，参见例如“Pharmaceutical Inhalation AerosolTechnology”,2019年第三版,Anthony J.Hickey等人，其中在第440页、表18.3，已经以全球变暖潜力的方式对比了几种可能适合用于医药用途的推进剂。

这例如涉及pMDI装置的机械部件诸如阀或罐的优化，或甚至获得不含推进剂的喷雾装置、喷雾干燥系统或以更加环境友好的影响为特征的装置的可能性。

当讨论pMDI装置时值得考虑的另一个特征是由所述装置喷雾的制剂的表观pH和含水量。作为在该意义上的一般参考文献，参见例如WO 01/89480和WO 03/074024。

氟碳聚合物常用于涂布pMDI的罐内表面以消除颗粒附着或在罐壁上的沉积，即避免粘附(对于悬浮液制剂)和避免副产物的形成。

EP0820323描述了具有用一种或多种氟碳聚合物涂布的其部分或全部内表面的pMDI，其用于分配吸入药物制剂，该制剂包含任选地与一种或多种其它药理学活性剂组合的沙美特罗和氟碳化合物推进剂，其中所述罐内表面的涂布显著地减少或基本上消除沙美特罗的附着或沉积的问题。

WO 2015/101576描述了pMDI装置，其特别适合用于与被包含在FEP涂布的罐中的福莫特罗、二丙酸倍氯米松和格隆溴铵溶液一起使用。如其中公开的，在FEP涂布的罐中所含的制剂被赋予改善的稳定性和减少的量的降解产物，主要关于N-(3-溴)-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基氨基]乙基]苯基]甲酰胺。该产物(鉴定为DP3)实际上是当在有酸、特别是盐酸存在下将两种活性的成分溶解在HFA乙醇系统中时由福莫特罗和来自格隆溴铵的溴离子的相互作用产生的特定降解产物。