[发明专利]包含哌甲酯前药的组合物、其制备和使用方法

权利要求书

1.一种用于制备具有式I的丝右哌甲酯氯化物化合物的方法：

所述方法包括：

(a)合成具有式II的化合物：

(b)合成具有式III的第一中间体化合物：

(c)合成具有式IV的第二中间体化合物：

(d)合成所述丝右哌甲酯氯化物化合物的粗产物，

(e)纯化具有式V的化合物以产生所述具有式I的丝右哌甲酯氯化物化合物。

2.如权利要求1所述的方法，其进一步包括：

(f)确定所述具有式I的丝右哌甲酯氯化物化合物的纯度水平。

3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中如果检测到杂质，则所述丝右哌甲酯氯化物化合物经历另外的纯化步骤，其包括：

(a)使所述丝右哌甲酯氯化物结晶固体与异丙醇反应以产生反应混合物；和

(b)向所述反应混合物中添加丝右哌甲酯氯化物晶种，以产生呈结晶固体的所述具有式I的丝右哌甲酯氯化物化合物。

4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述具有式II的化合物的合成包括使O-叔丁基-L-丝氨酸叔丁基酯盐酸盐和烟酸在三乙胺的存在下在甲基叔丁基醚和乙腈中反应。

5.如权利要求4所述的方法，其中O-叔丁基-L-丝氨酸叔丁基酯盐酸盐和烟酸在三乙胺的存在下在甲基叔丁基醚和乙腈中反应后，使用甲基叔丁基醚和正庚烷使所得溶液结晶，以产生所述具有式II的化合物。

6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第一中间体化合物的合成包括：

(a)使右哌甲酯HCl与甲基叔丁基醚和2,6-二甲基吡啶反应，以获得反应混合物；和

(b)向所述反应混合物中添加氯甲酸氯甲酯，以产生所述第一中间体化合物。

7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第二中间体化合物的合成包括：

(a)使所述具有式II的化合物与所述第一中间体化合物在乙腈、HCl的二噁烷溶液和4-甲基-2-戊酮的存在下反应，以获得反应混合物；和

(b)向所述反应混合物中添加丝右哌甲酯氯化物晶种，以产生呈结晶固体的所述第二中间体化合物。

8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述具有式V的丝右哌甲酯氯化物化合物的粗产物的合成包括：

(a)使所述第二中间体结晶固体与无水1,4二噁烷和环丁砜反应，以产生反应混合物；和

(b)向所述反应混合物中添加丝右哌甲酯氯化物晶种，以产生所述具有式V的丝右哌甲酯氯化物化合物的粗产物。

9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中纯化所述丝右哌甲酯氯化物化合物的粗产物包括：

(a)使所述粗产物与丙酮反应以产生反应混合物；和

(b)向所述反应混合物中添加丝右哌甲酯氯化物晶种，以产生呈结晶固体的所述具有式I的丝右哌甲酯氯化物化合物。