[发明专利]包含哌甲酯前药的组合物、其制备和使用方法

说明书

本技术涉及丝右哌甲酯化合物和用于合成具有式I的化合物的方法。

联邦资助的研究或开发

[不适用]

背景

哌甲酯(methylphenidate)是一种精神兴奋剂，其是链取代的苯丙胺衍生物。与苯丙胺和可卡因类似，哌甲酯靶向中枢神经系统，特别是靶向多巴胺转运蛋白(DAT)和去甲肾上腺素转运蛋白(NET)。哌甲酯被认为通过增加突触间隙中多巴胺和去甲肾上腺素的浓度起作用，因为哌甲酯兼具多巴胺转运蛋白(DAT)和去甲肾上腺素转运蛋白(NET)结合能力。尽管作为苯丙胺衍生物，但是哌甲酯和苯丙胺的药理学不同，因为苯丙胺是多巴胺转运底物，而哌甲酯作为多巴胺转运阻断剂起作用。作为去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂，哌甲酯因此阻断多巴胺和去甲肾上腺素(去甲基肾上腺素)再摄取到突触前神经元中(并且可能刺激多巴胺以高剂量从多巴胺神经末梢释放)，从而增加突触中多巴胺和去甲肾上腺素的水平。在一些体外研究中，当与多巴胺相比时，哌甲酯已经显示作为去甲肾上腺素摄取/再摄取的抑制剂更有效力。然而，一些体内研究已经表明哌甲酯在增强细胞外多巴胺浓度方面比增强去甲肾上腺素浓度更有效力。不同于苯丙胺，在科学和/或临床研究界已经提出哌甲酯在治疗剂量下似乎不显著促进这两种单胺神经递质的释放。

已知存在哌甲酯的四种异构体：d-赤式-哌甲酯、l-赤式-哌甲酯、d-苏式-哌甲酯、以及l-苏式-哌甲酯。最初，哌甲酯作为两种外消旋体d/l-赤式-哌甲酯和d/l-苏式-哌甲酯的混合物销售。随后的研究示出，混合物的大部分期望的药理学活性与苏式-异构体相关，使得分离的苏式-哌甲酯外消旋体上市。后来，科学界确定d-苏式-异构体主要是兴奋剂活性的原因。因此，开发了仅含有d-苏式-哌甲酯(也称为“d-苏式-MPH”)的新产品。

兴奋剂，包括哌甲酯(“MPH”)，被认为增强交感神经系统和/或中枢神经系统(CNS)的活性。兴奋剂，诸如MPH及其各种形式和衍生物，用于治疗主要包括例如注意力缺陷多动障碍(ADHD)、注意力缺陷障碍(ADD)、肥胖症、发作性睡病、食欲抑制、抑郁、焦虑和/或不眠症的一系列病症和障碍。

哌甲酯目前被美国食品和药品管理局(“FDA”)批准用于治疗注意力缺陷多动障碍和发作性睡病。哌甲酯还已经显示出对于一些标签外(off-label)适应症(包括抑郁、肥胖症和嗜睡症)的功效。在一些方面，可以施用本技术的前药用于治疗注意力缺陷多动障碍和发作性睡病、或需要阻断去甲肾上腺素和/或多巴胺转运蛋白的任何病症。

儿童的注意力缺陷多动障碍(ADHD)已经用兴奋剂治疗多年。然而，最近，用于成人人群的ADHD治疗的处方数量的增加已经不时地超过儿科市场的增长。尽管目前存在各种用于治疗ADHD的药物，包括一些兴奋剂和一些非兴奋剂药物，但通常开具哌甲酯(从例如Novartis International AG(位于瑞士巴塞尔)在商标下商购)。此外，在课堂试验期间，非兴奋剂在改善罹患ADHD的儿童的行为和注意力方面显示比苯丙胺衍生物更低的有效性。

当药物逐渐消退时，典型地在下午或傍晚，在很大一部分的患有ADHD的儿童中观察到行为恶化(反弹或“崩溃”)。反弹症状包括例如易怒、偏执、比未用药状态更差的多动、悲伤、哭泣、以及在罕见病例中的精神病发作。症状可以迅速消退或持续数小时。一些患者可能经历严重的反弹/崩溃，使得治疗必须被中止。反弹/崩溃效应还可以通过诱使患者施用意图防止预期的反弹/崩溃负面结果和副作用的额外剂量的兴奋剂而引起成瘾行为。

在常规技术中已经示出，兴奋剂，诸如哌甲酯和苯丙胺，展现出去甲肾上腺素能效应和多巴胺能效应，这些效应可以导致心血管事件，包括例如心率增加、高血压、心悸、心动过速和在个别病例中的心肌病、中风、心肌梗塞和/或猝死。因此，目前可用的兴奋剂使患有预先存在的结构性心脏异常或其他严重心脏适应症的患者暴露于甚至更大的健康风险，并且在该患者群体中经常不使用或谨慎使用。

哌甲酯，像其他兴奋剂和苯丙胺衍生物一样，可以成瘾的并且易于物质滥用。已经报道了口服滥用，并且欣快感可以通过鼻内和静脉内施用来实现。