[发明专利]抗病毒化合物及其给药方法

说明书

本发明涉及具有用于治疗或预防COVID‑19(也称为SARS‑CoV‑2)病毒感染和减少与COVID‑19病毒性疾病相关的医学并发症的不同作用机制的抗病毒药物的使用。本发明还涉及由具有抗病毒活性的现有药物形成的新抗病毒药物的组合物和组合，以及在这些各种新组合中使用的这些化合物的给药，这些被结合到肺部和口服输送系统中。

技术领域

本发明涉及具有用于治疗或预防COVID-19(也称为SARS-CoV-2)病毒感染和减少与COVID-19病毒性疾病相关的医学并发症的不同作用机制的抗病毒药物的使用。本发明还涉及新的化学实体抗病毒药物的组合物以及将具有抗病毒活性的现有药物重新用于新的组合物和组合，包括用于并入新肺和新的口服输送系统的这些各种新组合中的这些化合物的引入。

本发明的抗COVID-19化合物包含主链，该主链包括具有特定抗病毒作用机制的药物化合物，以及具有不同作用机制的其他特定抗病毒药物。主链包含的机制包括但不限于五种主要抗病毒药物：1)磷脂酰丝氨酸(PS)调节剂，其是皮质醇和雄激素受体调节剂(GCRM/ARM)；2)进入抑制剂(EI)，其是血管紧张素转换酶2(ACE-2)受体阻滞剂，用作ACE-2附着进入抑制剂(AEI)和/或融合抑制剂(FI)；3)蛋白酶抑制剂(PI)；4)RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂(RdRpI)，其中一些是核内体酸化剂(EA)，其干扰复制酶和复制酶复合物，包括NTPase/RNA-解旋酶；5)MicroRNA抑制剂(MRI)。

背景技术

各种技术的快速进步以及旅行和全球化的进步对改善美国和国际上的人类状况产生了重大影响。然而，这些进步已被证明是一把双刃剑，无论是偶然的还是有意的，都可以让导致疾病的侵入性病原体轻松传播。美国政府一直积极开展立法和资助医疗对策工作，以应对由病原体引入引发的公共卫生紧急情况的可能性。这些应对措施中的关键是2004年的《生物防护计划法案》和2006年的《大流行和所有危害防范法案》，后者通过生物医学高级研究与发展局(BARDA)提供了机会。

国家过敏和传染病研究所(NIAID)是美国国立卫生研究院(NIH)的一个组成部分，它维护一份新发传染病和病原体的清单，用于优先排序和研究指导。根据传染性、发病率、死亡率和诊断特征，病原体从A-C中优先排序。随着COVID-19的全球大流行，COVID-19被列入此清单，医疗对策(MCM)获得最高优先级。MCM的优先级被用作研究一系列具有五种不同作用机制的再利用化合物的跳板，这些化合物已被证明具有COVID-19抗病毒活性，因此具有作为MCM的潜力。

在人类免疫缺陷病毒(HIV)的抗病毒疗法的发展过程中，药物疗法现在几乎完全由药物和药物方案组成，这些药物和药物方案包含多种作用机制以控制HIV病毒复制的发起和过程。通过经验发现，单一机制通常作为单一疗法不够有效，并且HIV病毒会迅速产生抗药性。同样，对于COVID-19病毒的多机制治疗，将具有不同机制的药物作为混合物或固定剂量组合共同给药会更有效。本发明确定了这些联合疗法、它们的使用和治疗方法，以及专门为治疗COVID-19量身定制的新型给药和输送模式。本发明还包括一种新型的肺部和口服输送系统，用于抗COVID-19药物的固定剂量组合的新化学实体组合，这些药物在给药后解离为其原始成分，作为代谢物，这使得给药更有效，并且在这种情况下肺部输送，更直接地输送到肺部的感染部位。

以下部分将提供关于具有类固醇糖皮质激素受体和雄激素受体调节剂、EI、PI、RdRpI和MRI的五类主要抗病毒药物机制的化合物的详细信息，例如化合物地塞米松(Dexamethasone)、缬沙坦(Valsartan)、芦平曲韦(Rupintrivir)、瑞德西韦(Remdesivir)及其核糖醇活性代谢物GS-441524和羟氯喹(Hydroxychloroquine)，并解释了为什么它们作为抗RNA病毒的抗病毒药物的活性水平优先考虑用于缓解COVID-19感染持续时间、COVID-19感染严重程度和降低与COVID-19感染相关的死亡率和降低由COVID-19感染引起的肺炎发病率。